Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX13
Mécanisme d'action
Le giltéritinib est un nouvel inhibiteur FLT3 et AXL. Le giltéritinib a démontré sa capacité à inhiber la signalisation et la prolifération des récepteurs FLT3 dans les cellules ayant une expression exogène de FLT3, notamment FLT3-ITD, FLT3-D835Y et FLT3-ITD-D835Y. Elle a également induit l'apoptose dans les cellules leucémiques avec l'expression de FLT3-ITD.
Pharmacodynamique
Les patients atteints de LMA en récidive ou réfractaires prenant 120 mg de giltéritinib ont démontré une inhibition significative (>90%) de la phosphorylation de la FLT3 rapidement (dans les 24 heures suivant la première dose) et de manière persistante, comme le montre un test d'activité inhibitrice du plasma (plasma inhibitory activity, PIA) ex vivo.
Efficacité clinique
Étude ADMIRAL (2215-CL-0301)
L'essai ADMIRAL est un essai clinique ouvert, multicentrique et randomisé de phase III chez des patients adultes atteints de LMA en récidive ou réfractaire et présentant une mutation FLT3 (FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 ou FLT3-TKD/I836). Les mutations FLT3 ont été identifiées à l'aide d'un test de diagnostic. Les patients participant à l'étude étaient en récidive ou réfractaires après un traitement de première ligne contre la LMA et ont été stratifiés en fonction de leur réponse à un traitement antérieur de la LMA et à une chimiothérapie préalablement choisie (c'est-à-dire d'intensité élevée ou faible). Bien que l'étude ait inclus des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques spécifiques à la LMA, les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ou de LMA induite par le traitement ont été exclus.
Dans cette étude, 371 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et ont reçu du giltéritinib ou l'un des schémas de chimiothérapie de sauvetage suivants (247 ont reçu du giltéritinib et 124 une chimiothérapie de sauvetage):
·Cytarabine 20 mg deux fois par jour par voie sous-cutanée (s.c.) ou intraveineuse (i.v.) pendant 10 jours (jour 1 à 10) (LoDAC)
·Azacitidine 75 mg/m2 une fois par jour s.c. ou i.v. pendant 7 jours (jour 1 à 7)
·Mitoxantrone 8 mg/m2, étoposide 100 mg/m2 et cytarabine 1'000 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 5 jours (jours 1 à 5) (MEC)
·Facteur de stimulation des colonies de granulocytes 300 µg/m2 fois par jour s.c. pendant 5 jours (jour 1 à 5), fludarabine 30 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 5 jours (jours 2 à 6), cytarabine 2'000 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 5 jours (jours 2 à 6), idarubicine 10 mg/m2 une fois par jour i.v. pendant 3 jours (jours 2 à 4) (FLAG-Ida)
16 patients ont été randomisés mais non traités dans l'étude (1 patient dans le bras giltéritinib et 15 patients dans le bras chimiothérapie). Le giltéritinib a été administré par voie orale à une dose initiale de 120 mg par jour jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou un manque de bénéfice clinique. Des réductions de dose ont été autorisées pour contrôler les effets indésirables et des augmentations de dose ont été autorisées pour les patients qui n'ont pas répondu à la dose initiale de 120 mg. Parmi les patients qui ont été présélectionnés pour recevoir une chimiothérapie de sauvetage, 60,5% ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie de haute intensité et 39,5% pour recevoir une chimiothérapie de basse intensité. VonMEC et FLAG-Ida ont été administrés jusqu'à deux cycles, en fonction de la réponse du premier cycle. LoDAC et azazitidine ont été administrés en cycles continus de 4 semaines, jusqu'à toxicité inacceptable ou absence de bénéfice clinique.
Les patients traités au giltéritinib qui ont reçu une thérapie par cellules souches hématopoïétiques (TCSH) ont pu poursuivre l'étude. Le traitement au giltéritinib a été suspendu une semaine avant l'application du régime de conditionnement pour la TCSH et a repris 30 à 90 jours après la TCSH, à condition que la transplantation soit réussie et que le patient ne présente aucune maladie aiguë du greffon contre l'hôte (aGvHD) de grade ≥2, ainsi qu'une rémission complète composée (CRc).
Les informations démographiques concernant la population étudiée (N=371) sont les suivantes: l'âge moyen était de 62 ans (19, 85), <65 ans (58,2%) et ≥65 ans (41,8%), 45,8% étaient des hommes et 54,2% des femmes; ethnicité: 59,3% d'Européens caucasiens, 27,5% d'Asiatiques, 5,7% d'Afro-Américains, 0,3% d'Hawaïens ou d'autres habitants des îles du Pacifique, 7,3% autres ou inconnus/manquants.
Caractéristiques de la maladie dans la population étudiée: Niveau de référence ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); LMA en récidive (60,6%), LMA réfractaire (39,4%); uniquement FIT (88,4%), uniquement TKD (8,4%), FIT et TKD (1,9%). 12% des patients avaient déjà reçu un traitement par un autre inhibiteur de la FLT3. La majorité des patients étaient atteints de LMA avec un risque cytogénétique moyen (73%), 10% présentaient un risque défavorable, 1,3% un risque favorable et chez 15,6% d'entre eux, la cytogénétique n'était pas catégorisée.
La population étudiée a réagi comme suit au traitement précédent: Récidive dans les 6 mois suivant TCSH allogénique à 12,9%, récidive 6 mois après TCSH allogénique (6,7%), réfractaire primaire sans TCSH (39,4%), récidive dans les 6 mois après TCR et sans TCSH (27,2%) et récidive après 6 mois après TCR et sans TCSH (13,7%).
Le critère d'efficacité principal pour l'analyse finale était la SG dans la population en intention de traitement, mesurée à partir du moment de la randomisation jusqu'au décès quelle que soit la cause (le nombre d'événements évalués a été de 261). Les patients randomisés dans le groupe giltéritinib ont eu une survie significativement plus longue que dans le groupe chimiothérapie (hazard ratio (HR) 0,637; intervalle de confiance (IC) à 95% 0,490-0,830; valeur p unilatérale: 0,0004). La SG moyenne était de 284 jours (IC 234, 326) pour les patients recevant du giltéritinib et de 170 jours (IC 142, 223) pour ceux recevant une chimiothérapie. Le taux de survie à un an était de 37,1% (IC 30,7, 43,6) pour les patients recevant du giltéritinib et de 16,7% (9,9, 25) pour les patients recevant une chimiothérapie.
L'efficacité a été confirmée par les taux de rémission complète (RC), rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRh), la durée de la RC/CRh (DOR) et le taux de conversion de la dépendance transfusionnelle à l'indépendance transfusionnelle. La RC pour les patients recevant du giltéritinib était de 21,1% (IC 16,1, 26,7) et pour la chimiothérapie de 10,5% (IC 5,7, 17,3); la CRh pour les patients recevant du giltéritinib était de 13% (IC 9, 17,8) et pour la chimiothérapie de 4,8% (IC 1,8, 10,2); le CR/CRh (DOR) pour les patients recevant du giltéritinib était de 336 jours (IC 141, NR) et pour la chimiothérapie de 54 jours (IC non estimable).
Chez les patients ayant obtenu une RC/CRh, le délai moyen avant la réponse initiale était de 112,5 jours (plage: 27 à 324 jours) dans le groupe giltéritinib et de 36 jours (plage: 29 à 78 jours) dans le groupe chimiothérapie de sauvetage. La durée moyenne de la meilleure réponse CR/CRh était de 114,5 jours (plage: 27 à 486 jours) dans le groupe giltéritinib et de 36 jours (plage: 29 à 78 jours) dans le groupe chimiothérapie de sauvetage.
Sur les 178 patients dont le statut transfusionnel était évaluable après le début de l'étude et qui ont eu besoin de transfusions de globules rouges (GR) et/ou de plaquettes au début de l'étude, 68 (38,2%) sont devenus indépendants des transfusions de RBC ou de plaquettes pendant la période de 56 jours suivant le début de l'étude. Sur les 41 patients dont le statut post-transfusionnel était évaluable et qui étaient indépendants des transfusions de globules rouges et de plaquettes au départ, 29 (70,7%) patients sont restés indépendants des transfusions pendant les 56 jours qui ont suivi la transfusion de base.