Pharmacocinétique

Absorption
Après la prise de comprimés filmés, les concentrations maximales de giltéritinib chez les volontaires sains et les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire se situent à une valeur moyenne de Tmax entre 4 et 6 heures. La concentration maximale moyenne en régime permanent (Cmax) est de 282,0 ng ml-1 (CV% = 50,8) et l'(aire sous la courbe de la concentration plasmatique dans un intervalle de dosage de 24 heures) ASC0–24 est de 6,180 ng ml-1 h (CV% = 46,4) après une prise unique quotidienne de 120 mg de giltéritinib. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours avec une prise unique quotidienne, avec une accumulation environ 10 fois plus importante.
Impact de la nourriture:
Chez les adultes en bonne santé, la Cmax et l'ASC du giltéritinib d'environ 26% et moins de 10% lorsqu'une dose unique de 40 mg de giltéritinib a été prise avec un repas riche en graisses, par rapport à l'exposition au giltéritinib à jeun. Le Tmax moyen est retardé de 2 heures si le giltéritinib a été pris au cours d'un repas riche en graisses.
Distribution
Les estimations de la population concernant le volume de distribution central et périphérique étaient respectivement de 1'092 litres et 1'100 litres. Ces données indiquent que le giltéritinib est largement distribué en dehors du plasma, ce qui indique une distribution tissulaire étendue. La liaison aux protéines plasmatiques in vivo chez l'homme est d'environ 90% et le giltéritinib se lie principalement à l'albumine.
Métabolisme
Sur la base des données in vitro, le giltéritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Les principaux métabolites chez l'homme comprennent M17 (formé par N-désalkylation et oxydation), M16 et M10 (tous deux formés par N-désalkylation) et ont été observés chez les animaux. Aucun de ces trois métabolites ne dépasse 10% de l'exposition totale à la substance mère. L'activité pharmacologique des métabolites contre les récepteurs FLT3 et AXL n'est pas connue.
Élimination
Après une dose unique, le giltéritinib [14C] est principalement excrété dans les selles, 64,5% de la dose totale administrée étant détectable dans les selles. Environ 16,4% de la dose totale est excrétée dans l'urine sous forme de médicament non modifié et de métabolites. Les concentrations plasmatiques de giltéritinib ont diminué de manière bi-exponentielle avec une moyenne de population pour la demi-vie estimée à 113 heures. Sur la base du modèle de population PK, la clairance apparente estimée (CL/F) est de 14,85 l'heure-1.
Linéarité/Non linéarité
Chez les patients atteints de LMA récidivante ou réfractaire, le giltéritinib, à des doses de 20 mg à 450 mg une fois par jour, présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients particuliers
Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée pour étudier l'influence des covariables intrinsèques et extrinsèques: Pour l'exposition prévue au giltéritinib chez les patients atteints de LMA en rechute ou réfractaire, l'analyse des covariables a montré que l'âge (20 à 90 ans) et le poids corporel (36 à 157 kg) étaient statistiquement significatifs, mais que la différence d'exposition au giltéritinib était moins de deux fois plus importante.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du giltéritinib a été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh). Les résultats suggèrent que l'exposition au giltéritinib non lié chez les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré est comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Le giltéritinib n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh).
L'effet d'une insuffisance hépatique légère sur l'exposition au giltéritinib a également été évalué à l'aide du modèle pharmacocinétique de la population. Les résultats ne montrent que des différences mineures dans l'exposition prévue au giltéritinib à l'état d'équilibre par rapport à un patient typique atteint de LMA en récidive ou réfractaire avec une fonction hépatique normale. Le giltéritinib n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du giltéritinib a été évaluée chez neuf sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 - <30 ml/min) ou une maladie rénale au stade terminal (CLcr <15 ml/min). Une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax et de 1,5 fois la valeur moyenne l'AUCinf du giltéritinib a été observée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale au stade terminal par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Il n'y a pas de données cliniques disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.