Données précliniques

Pharmacologie de la sécurité
Chez le rat, une réduction de la miction a été observée à partir de 30 mg/kg et une réduction de la défécation à partir de 100 mg/kg. Chez le chien, du sang occulte dans les fèces à 10 mg/kg et une exposition plus élevée, une diminution de la concentration de calcium dans le sang à 30 mg/kg et du débit salivaire et une augmentation suivie d'une diminution de la concentration de calcium dans le sang à 100 mg/kg. Ces changements ont été observés à des niveaux d'exposition plasmatique similaires ou inférieurs aux niveaux d'exposition clinique. Ces modifications ont été observées à des niveaux d'exposition plasmatique similaires ou inférieurs aux niveaux d'exposition clinique.
Toxicité à doses répétées
Dans l'étude de toxicité orale répétée d'une semaine chez le rat, on a observé une pneumonie interstitielle dans les poumons et une altération vacuolaire dans la couche de la tige du cône de la rétine à la dose de 30 mg/kg/jour. Dans l'étude de toxicité orale à doses répétées de 13 semaines chez le rat, des décès sont survenus à la dose de 20 mg/kg/jour. Une toxicité au niveau des organes cibles a été identifiée dans le tractus gastro-intestinal, le système lymphohématopoïétique, les yeux, les poumons, les reins et le foie à des expositions plasmatiques inférieures à l'exposition clinique. La toxicité des organes cibles a été trouvée dans le tractus gastro-intestinal, le système lymphohématopoïétique, les yeux, les poumons, les reins et le foie à des expositions plasmatiques inférieures à l'exposition clinique.
Dans l'étude de toxicité orale à doses répétées de 4 semaines chez le chien, la mortalité/mortalité est survenue à 10 mg/kg/jour ou plus. Une toxicité au niveau des organes cibles a été constatée dans le tractus gastro-intestinal, le système lymphohématopoïétique, les yeux, le tissu épithélial des reins et du foie (y compris la vésicule biliaire) La DSET était de 1 mg/kg par jour (environ 0,08 fois l'exposition au RHD sur la base d'une moyenne de l'ASC de 6'943 ng h/ml).
Dans l'étude de toxicité orale à doses répétées de 13 semaines chez le chien, la mortalité est survenue à la dose de 5 mg/kg/jour. Une toxicité des organes cibles a été observée dans le tractus gastro-intestinal, le tissu épithélial du foie (y compris la vésicule biliaire), les reins, la vessie, les yeux, les poumons et le système lymphohématopoïétique. La DSET était de 1 mg/kg/jour (environ 0,06 fois l'exposition au RHD sur la base d'une moyenne de l'ASC de 6'943 ng h/ml). Une réversibilité de la plupart des modifications liées aux médicaments expérimentaux était évidente à la fin de la période de récupération de 4 semaines.
Mutagénicité
Le giltéritinib n'a provoqué aucune mutation génétique chez les bactéries lors du test de réversion in vitro, ni aucune aberration chromosomique dans les cellules de mammifères. Dans une étude in vivo chez la souris, le traitement par giltéritinib a conduit à l'induction de micronoyaux.
Carcinogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.
Toxicité pour la reproduction
Pour le giltéritinib, les études sur le développement embryo-fœtal chez le rat ont démontré une suppression de la croissance fœtale et ont induit la mort embryo-fœtale et une tératogénicité à une exposition similaire aux niveaux d'exposition clinique.
Un transfert de giltéritinib à travers le placenta a été montré à des taux entraînant le transfert de radioactivité dans le fœtus avec des niveaux de radioactivité similaires à ceux du plasma maternel.
Le giltéritinib a été excrété dans le lait des rates allaitantes, où il a atteint des concentrations plus élevées que dans le plasma maternel. Le giltéritinib a été distribué par le lait maternel dans divers tissus, sauf dans le cerveau des rates qui allaitaient.
Aucune étude de fertilité animale n'a été réalisée pour le giltérinitib. Cependant, 12 jours après l'administration dans l'étude de toxicité de 4 semaines avec administration orale répétée chez le chien à 10 mg/kg/jour, une dégénérescence et une nécrose des cellules germinales et la formation de spermatozoïdes géants dans les testicules ainsi qu'une nécrose unicellulaire de l'épithélium du canal épididymaire de la tête de l'épididyme se sont produites.
Données complémentaires
Phototoxicité
Le giltéritinib n'a montré aucun potentiel d'induction de phototoxicité dans les cellules de mammifères en culture.
Animaux juvéniles
Dans l'étude pivot de la toxicité chez les jeunes rats, la dose létale minimale était de 2,5 mg/kg/jour, ce qui était significativement plus faible que chez les rats adultes (20 mg/kg/jour). Ainsi, les animaux juvéniles semblent plus sensibles que les adultes. Le tractus gastro-intestinal a été identifié comme un organe cible similaire à celui des rats adultes. La DSET était de 1 mg/kg/jour (environ 0,003 fois l'exposition au RHD sur la base d'une moyenne de l'ASC de 6'943 ng h/ml).