Composition

Principes actifs
Dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et bromure de glycopyrronium.
Excipients
Éthanol anhydre 8.856 mg, acide chlorhydrique, norflurane (gaz propulseur).

Indications/Possibilités d’emploi

Trimbow 87/5/9
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Traitement continu de la BPCO modérée à sévère chez les adultes ayant subi ≥1 exacerbation dans les 12 derniers mois et traités de façon non satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action ou par l'association d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action (voir rubrique Propriétés/Effets pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et les exacerbations).
Trimbow 172/5/9
Asthme
Traitement d'entretien en cas d'asthme et pour l'amélioration de la fonction pulmonaire chez les adultes dont l'asthme n'est pas contrôlé de manière suffisante par un traitement combiné d'entretien avec un beta2-agoniste à action prolongée et un corticostéroïde inhalé.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
BPCO
La dose recommandée de Trimbow 87/5/9 est de 2 inhalations 2 fois par jour.
La dose maximale de Trimbow 87/5/9 est de 2 inhalations 2 fois par jour.
Il doit être recommandé aux patients de prendre Trimbow tous les jours, même quand ils sont asymptomatiques.
En cas de symptômes survenant entre les prises de Trimbow, un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d'action devra être utilisé pour un soulagement immédiat.
Asthme
La dose recommandée de Trimbow 172/5/9 est de 2 inhalations 2 fois par jour.
La dose maximale de Trimbow 172/5/9 est de 2 inhalations 2 fois par jour.
Il doit être recommandé aux patients de prendre Trimbow tous les jours, même quand ils sont asymptomatiques.
En cas de symptômes survenant entre les prises de Trimbow, un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d'action devra être utilisé pour un soulagement immédiat.
L'état clinique du patient devra être réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier qu'ils reçoivent toujours la béclométasone sous forme d'une association adaptée. Une modification de l'association doit seulement être effectuée sur prescription médicale et la plus faible association/dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes doit toujours être fixée. La dose ne sera modifiée que sur avis médical.
Populations particulières
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Trimbow peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥50 à < 80 ml/min/1,73 m2) à modérée (DFG ≥30 à < 50 ml/min/1,73 m2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) ou terminale (DFG < 15 ml/min/1,73 m2) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Propriétés / Effets).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Propriétés / Effets).
Enfants et adolescents
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Trimbow 87/5/9 dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l'indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Trimbow 172/5/9 dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l'indication en traitement de l'asthme ne sont pas encore établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie inhalée.
Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l'inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s'assurer régulièrement que la technique d'inhalation du patient est correcte (voir Instructions d'utilisation). Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d'utilisation qu'elle contient.
L'inhalateur est muni d'un compteur indiquant le nombre de doses à inhaler restantes.
A chaque pression sur le flacon pressurisé de Trimbow 87/5/9 et Trimbow 172/5/9 contenant 60 ou 120 doses, une bouffée est libérée et le compteur de doses décompte une unité.
La chute de l'inhalateur peut provoquer un décompte sur le compteur de doses.
Instructions d'utilisation
Amorçage de l'inhalateur
Avant d'utiliser l'inhalateur pour la première fois, le patient doit délivrer une bouffée dans l'air afin de s'assurer que l'inhalateur fonctionne correctement (amorçage). Avant amorçage, le compteur de doses des récipients pressurisés de Trimbow 87/5/9 et Trimbow 172/5/9 contenant 60 ou 120 bouffées doit indiquer respectivement 61 ou 121. Après amorçage, le compteur de doses doit indiquer 60 ou 120.
Utilisation de l'inhalateur
Le patient doit se tenir droit, debout ou assis, lors de l'utilisation de l'inhalateur. Les étapes à suivre sont les suivantes.
IMPORTANT: les étapes 2 à 5 ne doivent pas être réalisées trop rapidement.
1.Le patient doit retirer le capuchon protecteur de l'embout buccal et vérifier que l'embout buccal est propre et exempt de poussière, de salissures ou de tout autre corps étranger.
2.Le patient doit expirer lentement et aussi profondément que possible sans ressentir de gêne, afin de vider ses poumons.
3.Le patient doit tenir l'inhalateur à la verticale, réservoir en haut, et placer l'embout buccal entre ses dents sans le mordre. Les lèvres doivent ensuite être placées autour de l'embout buccal, en gardant la langue à plat en dessous.
4.Le patient doit alors inspirer lentement et profondément par la bouche, jusqu'à ce que ses poumons soient remplis d'air (ce qui devrait prendre environ 4 – 5 secondes). Juste après avoir commencé à inspirer, le patient doit appuyer fermement sur le haut du récipient pressurisé afin de libérer une bouffée.
5.Le patient doit ensuite retenir sa respiration aussi longtemps que possible sans ressentir de gêne, puis retirer l'inhalateur de sa bouche et expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l'intérieur de l'inhalateur.
6.Le patient doit ensuite contrôler le compteur de doses ou l'indicateur de doses pour vérifier que le nombre indiqué a changé comme prévu.
Pour inhaler la deuxième bouffée, le patient doit tenir l'inhalateur en position verticale pendant 30 secondes environ et reprendre les étapes 2 à 6.
Si un nuage apparaît après l'inhalation, que ce soit au niveau de l'inhalateur ou sur les côtés de la bouche, la procédure doit être recommencée depuis l'étape 2.
Après utilisation, le patient doit refermer l'inhalateur en replaçant le capuchon protecteur sur l'embout buccal et vérifier le compteur ou l'indicateur de doses.
Après l'inhalation, le patient doit se rincer la bouche ou se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore se brosser les dents (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Quand renouveler l'inhalateur
Il doit être conseillé au patient de se procurer un nouvel inhalateur lorsque le compteur ou l'indicateur de doses indique le nombre 20. L'inhalateur ne doit plus être utilisé lorsque le compteur ou l'indicateur de doses est arrivé à 0, car l'éventuel contenu restant dans le dispositif risque de ne pas être suffisant pour émettre une bouffée complète.
Instructions supplémentaires concernant certains groupes spécifiques de patients
Pour les patients ayant des difficultés pour exercer une pression sur le dispositif, il peut être plus facile d'utiliser l'inhalateur avec les deux mains. Dans ce cas, les deux index seront placés sur le haut du récipient pressurisé et les deux pouces sur la base de l'inhalateur.
Les patients qui ont des difficultés à synchroniser le déclenchement de l'aérosol avec leur inspiration peuvent utiliser une chambre d'inhalation, convenablement nettoyée comme indiqué dans la notice correspondante. Leur médecin ou pharmacien devra leur expliquer comment utiliser et entretenir correctement leur inhalateur et la chambre d'inhalation et leur technique devra être contrôlée afin d'assurer une délivrance optimale de la substance active inhalée dans les poumons. Celle-ci peut être obtenue par les patients avec le dispositif en prenant une lente et profonde inspiration continue dans la chambre d'inhalation, sans attendre entre le déclenchement de la bouffée et l'inhalation. La substance active peut également être absorbée simplement en inspirant et en expirant (par la bouche) après le déclenchement de la bouffée, suivant les instructions fournies dans la notice de la chambre d'inhalation (voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Pharmacocinétique).
Nettoyage
Pour le nettoyage régulier de l'inhalateur, le patient doit, chaque semaine, retirer le capuchon de l'embout buccal et essuyer l'extérieur et l'intérieur de l'embout buccal à l'aide d'un chiffon sec. Le récipient pressurisé ne doit pas être sorti du dispositif et aucun liquide, eau comprise, ne doit être utilisé pour nettoyer l'embout buccal.

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Mises en garde et précautions

Trimbow n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus
Trimbow n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de «secours» pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigus.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées. En cas d'apparition de signes évocateurs d'une réaction allergique, tels qu'un angioedème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, l'utilisation de Trimbow doit être immédiatement interrompue et un autre traitement doit être instauré.
Bronchospasme paradoxal
Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow. Il sera traité à l'aide d'un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de «secours»). L'utilisation de Trimbow doit être immédiatement interrompue, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif.
Aggravation des symptômes
Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement par Trimbow. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, une consultation médicale est requise tout en poursuivant le traitement. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de «secours» pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine et évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.
Effets cardiovasculaires
En raison de la présence d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (accélération et/ou irrégularité du rythme cardiaque, y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme.
De plus, on a rapporté sous agonistes bêta-2 adrénergiques tels que Trimbow une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond par un agoniste bêta-2 adrénergique comme Trimbow, les patients doivent être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires. Par mesure de prudence, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec vérification d'un éventuel allongement du QTc.
La prudence est requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l'intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu'il soit congénital ou d'origine médicamenteuse. Ce type de patients n'a pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec Trimbow. Selon les données limitées concernant les patients asthmatiques présentant des comorbidités cardiovasculaires ou des facteurs de risque cardiovasculaires, le risque d'effets indésirables à type d'infections fongiques localisées ou de dysphonie est également accru (voir rubrique Effets indésirables).
En cas d'utilisation programmée d'anesthésiques halogénés, l'utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie en raison du risque de survenue d'arythmies cardiaques.
La prudence est également requise lorsque Trimbow est utilisé chez des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.
Hypokaliémie
Le traitement concomitant avec un dérivé de méthylxanthine, un stéroïde ou un diurétique non-épargneur de potassium pourrait renforcer une éventuelle hypokaliémie due aux agonistes bêta-2 adrénergiques.
Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO; indication de Trimbow 87/5/9 uniquement
Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.
Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.
Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.
Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.
Effets systémiques des corticostéroïdes
Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trimbow 87/5/9 correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé, celle de Trimbow 172/5/9 à une haute dose. Par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu'avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent: syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse, et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (voir rubrique Effets indésirables). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement et que la dose du corticostéroïde inhalé soit réduite à la dose la plus faible à laquelle le contrôle efficace de l'asthme est maintenu (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Des troubles visuels peuvent être signalés lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes (y compris inhalés).
Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision trouble ou d'autres troubles visuels, il faut envisager de l'adresser à un ophtalmologiste pour évaluer les causes possibles, notamment une cataracte, un glaucome ou des maladies rares comme la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) qui ont été signalées après utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.
Hyperglycémie
Une glycémie accrue a été rapportée chez des patients diabétiques sous corticostéroïdes inhalés. Cet aspect doit être pris en compte lors de la prescription de Trimbow à des patients diabétiques.
Ce médicament contient 8.856 mg d'éthanol par bouffée, ce qui équivaut à 17,712 mg par dose de deux bouffées. Il existe un risque théorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l'animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique Données précliniques).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions médicamenteuses avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique Propriétés / Effets).
Le retentissement de l'inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l'élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l'exposition systémique (ASC0-t) du glycopyrronium de l'ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l'ordre de 20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.
Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (ex: ritonavir, cobicistat), la possibilité d'effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants.
Interactions pharmacodynamiques
Liées au formotérol
Les bêtabloquants non cardio-sélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol.
La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'autres médicaments bêta-adrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.
Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque d'arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la Ldopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques.
Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives.
L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque d'arythmie.
L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique Mises en garde et précautions). L'hypokaliémie peut favoriser le risque d'arythmies chez les patients traités par des digitaliques.
Liées au glycopyrronium
L'administration concomitante au long cours de Trimbow avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Grossesse, allaitement

Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l'utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofoetal conduites chez l'animal avec HFA134a n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Trimbow chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données précliniques). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d'éviter l'utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement.
Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l'emportent sur les risques potentiels pour le foetus. La fonction surrénalienne des nourrissons et nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes de Trimbow devra être surveillée.
Si un traitement par Trimbow 172/5/9 est nécessaire pendant la grossesse, la plus faible dose efficace doit être utilisée (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Allaitement
Aucune donnée clinique pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Trimbow pendant l'allaitement.
Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.
Le passage du formotérol et du glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) dans le lait maternel n'est pas connu. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables signalés le plus fréquemment avec Trimbow chez les patients souffrant de BPCO ou d'asthme ont été respectivement: la dysphonie (0,3 % et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui représentent des risques connus avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrite avec les bêta-2-agonistes de longue durée d'action, et la bouche sèche (0,4 % et 0,5 %), effet connu des anticholinergiques.
Chez les patients asthmatiques, les effets indésirables ont tendance à survenir durant les 3 premiers mois qui suivent l'initiation du traitement et deviennent moins fréquents au cours de l'utilisation à plus long terme (après 6 mois de traitement).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables de l'association dipropionate de béclométasone / formotérol / glycopyrronium survenus au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables observés avec chacun des composants individuels commercialisés sont fournis ci-dessous, par classes de systèmes d'organes et par fréquence.
La fréquence de survenue des effets indésirables est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquent: Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO), pharyngite, candidose orale, infection des voies urinaires1, rhinopharyngite1
Occasionnel: Grippe1, mycose buccale, candidose oropharyngée, candidose oesophagienne, (oro)pharyngite fongique, sinusite1, rhinite1, gastroentérite1, candidose vulvovaginale1
Rare: Mycoses des voies respiratoires basses
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: Granulopénie1
Très rare: Thrombopénie1
Affections du système immunitaire
Occasionnel: Dermatite allergique1
Rare: Réactions d'hypersensibilité, dont érythème, oedèmes des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx
Affections endocriniennes
Très rare: Inhibition des fonctions surrénaliennes1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: Hypokaliémie, hyperglycémie
Rare: Baisse de l'appétit
Affections psychiatriques
Occasionnel: Impatiences1
Fréquence inconnue: Hyperactivité psychomotrice1, troubles du sommeil1, anxiété, syndrome dépressif1, agression1, troubles du comportement1
Rare: Insomnie
Affections du système nerveux
Fréquent: Céphalée
Occasionnel: Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie1, hypoesthésie1
Rare: Hypersomnie
Affections oculaires
Très rare: Glaucome1, cataracte1
Fréquence inconnue: vision floue1
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: Inflammation de la trompe d'Eustache1
Affections cardiaques
Occasionnel: Fibrillation auriculaire, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie1, palpitations
Rare: Angor (stable1 et instable), extrasystoles (ventriculaires1 et supraventriculaires), tachycardie paroxystique, bradycardie sinusale
Affections vasculaires
Occasionnel: Hyperhémie1, bouffée vaso-motrice1, hypertension artérielle
Rare: Hématome
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: Dysphonie
Occasionnel: Crise d'asthme1, toux, toux productive1, irritation de la gorge, épistaxis1, érythème pharyngé
Rare: Bronchospasme paradoxal1, exacerbation de l'asthme, douleur oropharyngée, inflammation pharyngée, gorge sèche
Très rare: Dyspnee1
Affections gastro-intestinales
Occasionnel: Diarrhée1, bouche sèche, dysphagie1, nausées, dyspepsie1, sensation de brûlure des lèvres1, caries dentaires1, stomatite (aphteuse)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: Rash1, urticaire, prurit, hyperhidrose1
Rare: Angioedème1
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: Contractures musculaires, myalgie, extrémités douloureuses1, douleur musculosquelettique du thorax1
Très rare: Retard de croissance1
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: Dysurie, rétention urinaire, néphrite1
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: Fatigue1
Rare: asthénie
Très rare: Œdèmes périphériques1
Investigations
Occasionnel Protéine C-réactive augmentée1, numération plaquettaire augmentée1, acides gras libres augmentés1, insuline sanguine augmentée1, acidocétose1, diminution de la cortisolémie1
Rare: Augmentation de la pression artérielle1, diminution de la pression artérielle1
Très rare: Diminution de la densité osseuse1
1 Effets indésirables signalés dans l'information professionnelle d'au moins l'un des composants individuels du médicament mais non observés en tant qu'effets indésirables lors du développement clinique de Trimbow.
Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au:
dipropionate de béclométasone: pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision trouble.
formotérol: hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable et instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.
glycopyrronium: glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le surdosage de Trimbow peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique Mises en garde et précautions). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03AL09
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Trimbow est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium. Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) d'environ 1,1 micromètres et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations «non extrafines», ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone plus important comparativement aux formulations «non extrafines» (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules «extrafines» de Trimbow sont équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation «non extrafine»).
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1-3 minutes après l'inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d'une dose unique.
Glycopyrronium
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action et haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l'homme, d'une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.
Efficacité clinique
Trimbow 87/5/9
BPCO
Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO avec Trimbow 87/5/9 comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d'une durée de 52 semaines. L'étude TRILOGY a comparé Trimbow à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L'étude TRINITY a comparé Trimbow au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d'une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par les produits séparés de l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule administré à la dose d'une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des patients présentant une BPCO avec une bronchoobstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion inférieur à 50 % de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test) de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l'année précédente. Dans les deux études environ 20 % de patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.
De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour appuyer l'efficacité et la sécurité cliniques de Trimbow. TRISTAR était une étude ouverte de 26 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison extemporanée composée d'une combinaison fixe de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes de poudre pour inhalation, une inhalation une fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes de poudre pour inhalation, capsule, une inhalation une fois par jour (1,157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude de 52 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison fixe d'indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation, une capsule, une inhalation une fois par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées auprès d'une population de patients atteints de BPCO semblable à celle des études TRILOGY et TRINITY.
Réduction des exacerbations de BPCO
Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 23 % (0,41 versus 0,53 événement par patient par an; p = 0,005). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 20 % (0,46 versus 0,57 événement par patient par an; p = 0,003). Comparativement à une association fixe d'indacatérol et de glycopyrronium, Trimbow a réduit de 15 % le taux d'exacerbations modérées/graves sur 52 semaines (taux: 0,50 contre 0,59 événement par patient/an; p = 0,043). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations sévères (excluant les exacerbations modérées) dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 32% (0,067 versus 0,098 événement par patient par an; p = 0,017). Il n'a pas été observée de différence entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule (exacerbations modérées/sévères: 0,46 versus 0,45 événement par patient par an).
Le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par Trimbow par rapport au groupe traité par l'association fixe béclométasone/formotérol (risque relatif: 0,80; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif: 0,84; p = 0,015), tandis qu'aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (risque relatif: 1,06).
Effets sur la fonction pulmonaire
VEMS pré-dose
Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001).
Aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la combinaison triple association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52ème semaine de traitement).
VEMS 2 heures post-dose
Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la 26ème semaine de traitement et de 103 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow (p < 0,001) Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.
Capacité inspiratoire (CI)
La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26ème et 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium seul. Des effets similaires ont été constatés lors de la comparaison entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes. Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRINITY.
Résultats sur les symptômes
La dyspnée (mesurée d'après le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la 26ème semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par Trimbow par rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité; p < 0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol n'a pas été statistiquement significative (0,21 unité; p = 0,160). Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans le groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol (57,4 % versus 51,8 %; p = 0,027). Le score TDI n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.
L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d'après le score total au questionnaire respiratoire de l'hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]), était supérieure dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et par rapport au groupe traité par tiotropium seul (différence statiquement significative).
Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d'étude supérieure ou égale à 4) à la 26ème et 52ème semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans les groupes traités par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe traité par le tiotropium seul.
Trimbow 172/5/9
Asthme
Le programme de développement clinique de phase III dans l'asthme comprenait une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un comparateur actif d'une durée de 52 semaines, utilisant le corticostéroïde inhalé (CSI) à haute dose, (Trimbow 172/5/9, TRIGGER).
L' étude a été menée chez des patients adultes présentant un asthme non contrôlé par une bithérapie associant un bêta-2-agoniste de longue durée d'action inhalé et un CSI élevée (score ACQ-7 ≥1,5). Les critères d'éligibilité étaient la survenue au cours de l'année précédente d'au moins une exacerbation d'asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques, une consultation dans un service d'urgences ou une hospitalisation.
L'étude TRIGGER a comparé l'administration de 2 doses de Trimbow 172/5/9 deux fois par jour (N = 573) et l'administration de 2 doses 2 fois par jour d'une association fixe de DPB et de FF 200/6 microgrammes (dose délivrée de 177,7/5,1) (N = 576).
L'étude avait pour objectif principal de démontrer la supériorité de Trimbow 172/5/9 (2 inhalations 2 fois par jour) par rapport à la double association fixe correspondante (dose élevée de CSI/LABA) sur la base des critères d'évaluation principaux (évolution du VEMS pré-dose à la semaine 26 par rapport à l'inclusion, et taux d'exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines).
L'âge médian des patients inclus dans les deux essais pivots était de 54 ans. Moins de 20 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 60 % des patients étaient de sexe féminin. Durant l'étude, environ 23 % des patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.
Réduction des exacerbations de l'asthme
Dans l'étude TRIGGER, la réduction du taux d'exacerbations modérées/sévères a également été plus importante dans le groupe traité par Trimbow 172/5/9 que dans le groupe traité par l'association fixe de DPB/FF 200/6 microgrammes mais cet effet n'a pas atteint le seuil de significativité statistique (rapport des taux ajusté: 0,880; IC à 95 %: 0,751-1,030; p = 0,11). En raison de la méthode de test hiérarchique utilisée, tous les critères d'efficacité de l'étude TRIGGER ont conduit à des valeurs nominales de p uniquement (tableau 1).
Effets sur la fonction respiratoire
Dans l'étude, les paramètres mesurant la fonction respiratoire, à savoir le VEMS pré-dose (co-critère d'évaluation principal), le VEMS au pic0-3h et le débit expiratoire de pointe du matin (principaux critères d'évaluation secondaires), étaient améliorés dans les groupes traités par Trimbow 172/5/9 comparativement a groupes traité par les associations fixes de dipropionate de béclométasone /formotérol 200 / 6 microgrammes, après 26 semaines de traitement. L' amélioration était statistiquement significatives (voir le tableau 1)
Tableau 1 - Résultats des critères d'évaluation principaux

Les co-critères d'évaluation principaux (VEMS pré-dose à la semaine 26, et taux d'exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines) faisaient partie de la stratégie de test confirmatoire fermé, avec diminution progressive du traitement, et étaient donc contrôlés pour tenir compte de la multiplicité.
NS = non statistiquement significatif
* = valeurs nominales de p

Pharmacocinétique

Trimbow – combinaison fixe
L'exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été évaluée lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L'étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique de Trimbow (4 inhalations de 100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de glycopyrronium par rapport à la formulation ayant été autorisée) ou par une dose unique avec les produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de 100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration plasmatique maximale et l'exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après administration de l'association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l'association fixe et celle des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que l'exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trimbow comparativement à l'administration avec les produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs de Trimbow en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants isolés. Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique apparente. Cependant, les concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire, légèrement plus élevés juste après l'administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, comparativement à l'administration des composants isolés. Il est à noter que le glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, telle qu'il a été utilisé au cours des études de pharmacocinétique, n'est pas disponible sur le marché.
Une étude pharmacocinétique a évalué la proportionnalité de l'exposition systémique et pulmonaire par rapport à la dose de dipropionate de béclométasone chez des sujets sains recevant des formulations non commercialisées de Trimbow qui contenaient deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium (déterminé en dose mesurée). Cette étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique (4 inhalations) de Trimbow 200/6/25 microgrammes ou par une dose unique (4 inhalations) de Trimbow 100/6/25 microgrammes (deux formulations non commercialisées contenant deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium). Le traitement par Trimbow 200/6/25 microgrammes a entraîné une exposition systémique et pulmonaire du dipropionate de béclométasone et de son principal métabolite actif (le 17 monopropionate de béclométasone) deux fois supérieure à celle observée avec le traitement par Trimbow 100/6/25 microgrammes, ce qui concorde avec les dosages différents des deux formulations. L'exposition systémique et pulmonaire du glycopyrronium et du formotérol était comparable après les deux traitements, avec toutefois une forte variabilité de la Cmax du bromure de glycopyrronium.
La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO, chez les patients atteints d'asthme et chez les volontaires sains.
Administration à l'aide d'une chambre d'inhalation
L'utilisation de Trimbow 87/5/9 avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus chez les patients présentant une BPCO a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée respectivement de 15 %, 58 % et 60 %). L'exposition systémique totale (mesurée par l'ASC0-t) a été légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37 %) et le formotérol (- 24 %), tandis qu'elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45 %). Voir également rubrique Mises en garde et précautions.
Chez les patients asthmatiques, l'utilisation de Trimbow 172/5/9 avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus a augmenté la quantité de béclométasone 17-monopropionate, de formotérol et de glycopyrronium libérée dans les poumons (la concentration plasmatique maximale a augmenté de 7 %, 23 % et 34 % respectivement). L'exposition systémique totale (mesurée par l'ASC0-t) a été réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 34 %) et le formotérol (- 30 %), tandis qu'elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 36 %). Voir également rubrique Mises en garde et précautions.
Insuffisance rénale
Il n'a pas été observé de modification de l'exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n'a été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition systémique totale a été augmentée jusqu'à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l'élimination urinaire (réduction d'environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l'exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d'environ 2,5 fois l'exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et métabolisme
Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l'absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L'exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62% pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l'état d'équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires: 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.
Formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d'une dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d'élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
Métabolisme
Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la Odéméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n'exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.
Élimination
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D'après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d'une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l'intervalle de doses étudiées et il n'a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains; jusqu'à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Glycopyrronium
Absorption
Distribution
Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l'absorption gastro-intestinale est limitée. L'exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l'absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l'aide d'un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique faible à l'état d'équilibre (coefficient d'accumulation médian de 2,2-2,5).
Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu'après son administration en perfusion intraveineuse (IV) (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l'élimination plus lente de la substance après inhalation.
Métabolisme
Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l'homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d'environ 6 heures après injection IV, tandis qu'après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l'état d'équilibre. Après une injection IV unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l'état d'équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Lors d'une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l'ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d'effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.
Toxicologie en administration répétée
Lors des études en administrations répétées par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.
Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement
Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat, tels qu'une réduction du taux de conception, de l'indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d'ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Des effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observées chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.
Génotoxicité
La génotoxicité de Trimbow n'a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n'ont pas montré d'activité génotoxique dans les tests conventionnels.
Cancérogénicité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d'une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d'une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg.rasH2, le bromure de glycopyrronium n'a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n'ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP» sur l'emballage.
Trimbow 87/5/9
Récipient pressurisé contenant 60 bouffées:
La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 2 mois à 25 °C.
Après délivrance, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 2 mois à une température allant jusqu'à 25 °C.
Récipient pressurisé contenant 120 bouffées (en emballage individuel ou multiple):
La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 4 mois à 25 °C.
Après délivrance, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température allant jusqu'à 25 °C.
Trimbow 172/5/9
Récipient pressurisé contenant 60 bouffées:
La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 2 mois à 25 °C.
Après délivrance, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 2 mois à une température allant jusqu'à 25 °C.
Récipient pressurisé contenant 120 bouffées:
La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 mois à 25 °C.
Après délivrance, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 3 mois à une température allant jusqu'à 25 °C.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas congeler.
Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.
Ne pas percer le récipient pressurisé.
Avant délivrance:
À conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Emballages multiples de Trimbow 172/5/9 (2 ou 3 récipients à 120 bouffées chacun):
Avant délivrance et après:
À conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Les patients doivent sortir un récipient pressurisé du réfrigérateur pendant quelques minutes pour permettre à la solution de se réchauffer.
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Récipient pressurisé (en aluminium) équipé d'une valve doseuse. Le récipient pressurisé est intégré dans un inhalateur en polypropylène comportant un embout buccal et un compteur de doses (60 bouffées ou 120 bouffées par récipient pressurisé) et fourni avec un capuchon en polypropylène sur l'embout buccal.

Numéro d’autorisation

67223 (Swissmedic)

Présentation

Trimbow 87 µg/5 µg /9 µg solution pour inhalation en flacon pressurisé:
emballage à 60 bouffées [B]
emballage à 120 bouffées [B]
emballage multiple à 360 bouffées (3x120) [B]
Trimbow 172 µg/5 µg /9 µg solution pour inhalation en flacon pressurisé:
emballage à 60 bouffées [B]
emballage à 120 bouffées [B]
emballage multiple à 240 bouffées (2x120) [B]
emballage multiple à 360 bouffées (3x120) [B]

Titulaire de l’autorisation

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne
Distribution
OM Pharma Suisse SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Mise à jour de l’information

Janvier 2022