Propriétés/Effets

Code ATC
R03AL09
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Trimbow est une solution contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium. Trimbow délivre un aérosol de particules extrafines de diamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) d'environ 1,1 micromètres et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow sont en moyenne plus petites que celles des formulations «non extrafines», ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone plus important comparativement aux formulations «non extrafines» (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules «extrafines» de Trimbow sont équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation «non extrafine»).
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1-3 minutes après l'inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d'une dose unique.
Glycopyrronium
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action et haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l'homme, d'une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.
Efficacité clinique
Trimbow 87/5/9
BPCO
Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO avec Trimbow 87/5/9 comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d'une durée de 52 semaines. L'étude TRILOGY a comparé Trimbow à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L'étude TRINITY a comparé Trimbow au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d'une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par les produits séparés de l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule administré à la dose d'une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des patients présentant une BPCO avec une bronchoobstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion inférieur à 50 % de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test) de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l'année précédente. Dans les deux études environ 20 % de patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.
De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour appuyer l'efficacité et la sécurité cliniques de Trimbow. TRISTAR était une étude ouverte de 26 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison extemporanée composée d'une combinaison fixe de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes de poudre pour inhalation, une inhalation une fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes de poudre pour inhalation, capsule, une inhalation une fois par jour (1,157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude de 52 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison fixe d'indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation, une capsule, une inhalation une fois par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées auprès d'une population de patients atteints de BPCO semblable à celle des études TRILOGY et TRINITY.
Réduction des exacerbations de BPCO
Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 23 % (0,41 versus 0,53 événement par patient par an; p = 0,005). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 20 % (0,46 versus 0,57 événement par patient par an; p = 0,003). Comparativement à une association fixe d'indacatérol et de glycopyrronium, Trimbow a réduit de 15 % le taux d'exacerbations modérées/graves sur 52 semaines (taux: 0,50 contre 0,59 événement par patient/an; p = 0,043). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations sévères (excluant les exacerbations modérées) dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 32% (0,067 versus 0,098 événement par patient par an; p = 0,017). Il n'a pas été observée de différence entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule (exacerbations modérées/sévères: 0,46 versus 0,45 événement par patient par an).
Le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par Trimbow par rapport au groupe traité par l'association fixe béclométasone/formotérol (risque relatif: 0,80; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif: 0,84; p = 0,015), tandis qu'aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (risque relatif: 1,06).
Effets sur la fonction pulmonaire
VEMS pré-dose
Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001).
Aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la combinaison triple association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52ème semaine de traitement).
VEMS 2 heures post-dose
Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la 26ème semaine de traitement et de 103 mL à la 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow (p < 0,001) Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.
Capacité inspiratoire (CI)
La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26ème et 52ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium seul. Des effets similaires ont été constatés lors de la comparaison entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes. Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRINITY.
Résultats sur les symptômes
La dyspnée (mesurée d'après le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la 26ème semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par Trimbow par rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité; p < 0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol n'a pas été statistiquement significative (0,21 unité; p = 0,160). Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans le groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol (57,4 % versus 51,8 %; p = 0,027). Le score TDI n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.
L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d'après le score total au questionnaire respiratoire de l'hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]), était supérieure dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et par rapport au groupe traité par tiotropium seul (différence statiquement significative).
Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d'étude supérieure ou égale à 4) à la 26ème et 52ème semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans les groupes traités par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe traité par le tiotropium seul.
Trimbow 172/5/9
Asthme
Le programme de développement clinique de phase III dans l'asthme comprenait une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un comparateur actif d'une durée de 52 semaines, utilisant le corticostéroïde inhalé (CSI) à haute dose, (Trimbow 172/5/9, TRIGGER).
L' étude a été menée chez des patients adultes présentant un asthme non contrôlé par une bithérapie associant un bêta-2-agoniste de longue durée d'action inhalé et un CSI élevée (score ACQ-7 ≥1,5). Les critères d'éligibilité étaient la survenue au cours de l'année précédente d'au moins une exacerbation d'asthme ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes systémiques, une consultation dans un service d'urgences ou une hospitalisation.
L'étude TRIGGER a comparé l'administration de 2 doses de Trimbow 172/5/9 deux fois par jour (N = 573) et l'administration de 2 doses 2 fois par jour d'une association fixe de DPB et de FF 200/6 microgrammes (dose délivrée de 177,7/5,1) (N = 576).
L'étude avait pour objectif principal de démontrer la supériorité de Trimbow 172/5/9 (2 inhalations 2 fois par jour) par rapport à la double association fixe correspondante (dose élevée de CSI/LABA) sur la base des critères d'évaluation principaux (évolution du VEMS pré-dose à la semaine 26 par rapport à l'inclusion, et taux d'exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines).
L'âge médian des patients inclus dans les deux essais pivots était de 54 ans. Moins de 20 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 60 % des patients étaient de sexe féminin. Durant l'étude, environ 23 % des patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.
Réduction des exacerbations de l'asthme
Dans l'étude TRIGGER, la réduction du taux d'exacerbations modérées/sévères a également été plus importante dans le groupe traité par Trimbow 172/5/9 que dans le groupe traité par l'association fixe de DPB/FF 200/6 microgrammes mais cet effet n'a pas atteint le seuil de significativité statistique (rapport des taux ajusté: 0,880; IC à 95 %: 0,751-1,030; p = 0,11). En raison de la méthode de test hiérarchique utilisée, tous les critères d'efficacité de l'étude TRIGGER ont conduit à des valeurs nominales de p uniquement (tableau 1).
Effets sur la fonction respiratoire
Dans l'étude, les paramètres mesurant la fonction respiratoire, à savoir le VEMS pré-dose (co-critère d'évaluation principal), le VEMS au pic0-3h et le débit expiratoire de pointe du matin (principaux critères d'évaluation secondaires), étaient améliorés dans les groupes traités par Trimbow 172/5/9 comparativement a groupes traité par les associations fixes de dipropionate de béclométasone /formotérol 200 / 6 microgrammes, après 26 semaines de traitement. L' amélioration était statistiquement significatives (voir le tableau 1)
Tableau 1 - Résultats des critères d'évaluation principaux

Les co-critères d'évaluation principaux (VEMS pré-dose à la semaine 26, et taux d'exacerbations modérées et sévères sur 52 semaines) faisaient partie de la stratégie de test confirmatoire fermé, avec diminution progressive du traitement, et étaient donc contrôlés pour tenir compte de la multiplicité.
NS = non statistiquement significatif
* = valeurs nominales de p