Pharmacocinétique

Trimbow – combinaison fixe
L'exposition systémique du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium a été évaluée lors d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains. L'étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique de Trimbow (4 inhalations de 100/6/25 microgrammes avec une formulation non commercialisée contenant un dosage double de glycopyrronium par rapport à la formulation ayant été autorisée) ou par une dose unique avec les produits en inhalateurs séparés dipropionate de béclométasone/formotérol (4 inhalations de 100/6 microgrammes) et glycopyrronium (4 inhalations de 25 microgrammes). La concentration plasmatique maximale et l'exposition systémique du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et du formotérol ont été similaires après administration de l'association fixe et des produits administrés séparément. Pour le glycopyrronium, la concentration plasmatique maximale a été similaire entre l'administration de l'association fixe et celle des produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, tandis que l'exposition systémique a été légèrement plus élevée après administration de Trimbow comparativement à l'administration avec les produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium. Cette étude a également évalué les interactions pharmacocinétiques potentielles entre les composants actifs de Trimbow en comparant les données pharmacocinétiques obtenues après une dose unique de produits séparés dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium à celles obtenues après une dose unique des composants isolés. Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique apparente. Cependant, les concentrations plasmatiques de formotérol et de glycopyrronium ont été, de manière transitoire, légèrement plus élevés juste après l'administration de dipropionate de béclométasone/formotérol et glycopyrronium, comparativement à l'administration des composants isolés. Il est à noter que le glycopyrronium, administré isolément en aérosol doseur pressurisé, telle qu'il a été utilisé au cours des études de pharmacocinétique, n'est pas disponible sur le marché.
Une étude pharmacocinétique a évalué la proportionnalité de l'exposition systémique et pulmonaire par rapport à la dose de dipropionate de béclométasone chez des sujets sains recevant des formulations non commercialisées de Trimbow qui contenaient deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium (déterminé en dose mesurée). Cette étude a comparé les données obtenues après traitement par une dose unique (4 inhalations) de Trimbow 200/6/25 microgrammes ou par une dose unique (4 inhalations) de Trimbow 100/6/25 microgrammes (deux formulations non commercialisées contenant deux fois le dosage autorisé de glycopyrronium). Le traitement par Trimbow 200/6/25 microgrammes a entraîné une exposition systémique et pulmonaire du dipropionate de béclométasone et de son principal métabolite actif (le 17 monopropionate de béclométasone) deux fois supérieure à celle observée avec le traitement par Trimbow 100/6/25 microgrammes, ce qui concorde avec les dosages différents des deux formulations. L'exposition systémique et pulmonaire du glycopyrronium et du formotérol était comparable après les deux traitements, avec toutefois une forte variabilité de la Cmax du bromure de glycopyrronium.
La comparaison entre les études a montré que la pharmacocinétique du 17-monopropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium est similaire chez les patients atteints de BPCO, chez les patients atteints d'asthme et chez les volontaires sains.
Administration à l'aide d'une chambre d'inhalation
L'utilisation de Trimbow 87/5/9 avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus chez les patients présentant une BPCO a augmenté la quantité de 17-monopropionate de béclométasone, de formotérol et de glycopyrronium délivrée dans les poumons (concentration plasmatique maximale augmentée respectivement de 15 %, 58 % et 60 %). L'exposition systémique totale (mesurée par l'ASC0-t) a été légèrement réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 37 %) et le formotérol (- 24 %), tandis qu'elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 45 %). Voir également rubrique Mises en garde et précautions.
Chez les patients asthmatiques, l'utilisation de Trimbow 172/5/9 avec la chambre d'inhalation AeroChamber Plus a augmenté la quantité de béclométasone 17-monopropionate, de formotérol et de glycopyrronium libérée dans les poumons (la concentration plasmatique maximale a augmenté de 7 %, 23 % et 34 % respectivement). L'exposition systémique totale (mesurée par l'ASC0-t) a été réduite pour le 17-monopropionate de béclométasone (- 34 %) et le formotérol (- 30 %), tandis qu'elle a été augmentée pour le glycopyrronium (+ 36 %). Voir également rubrique Mises en garde et précautions.
Insuffisance rénale
Il n'a pas été observé de modification de l'exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n'a été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition systémique totale a été augmentée jusqu'à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m2), en relation avec la réduction significative de l'élimination urinaire (réduction d'environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l'exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d'environ 2,5 fois l'exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et métabolisme
Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l'absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation pré-systémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L'exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62% pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l'état d'équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.
Élimination
Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires: 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.
Formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d'une dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d'élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.
Métabolisme
Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la Odéméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n'exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.
Élimination
L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D'après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d'une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l'intervalle de doses étudiées et il n'a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains; jusqu'à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Glycopyrronium
Absorption
Distribution
Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l'absorption gastro-intestinale est limitée. L'exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l'absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l'aide d'un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique faible à l'état d'équilibre (coefficient d'accumulation médian de 2,2-2,5).
Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu'après son administration en perfusion intraveineuse (IV) (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l'élimination plus lente de la substance après inhalation.
Métabolisme
Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l'homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d'environ 6 heures après injection IV, tandis qu'après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l'état d'équilibre. Après une injection IV unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l'état d'équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).