Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Potentiel d'autres médicaments à influencer la pharmacocinétique du siponimod
Le siponimod est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) et, dans une moindre mesure, par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Le CYP2C9 est une enzyme polymorphe et le génotype influence la mesure dans laquelle les deux voies métaboliques oxydatives contribuent chacune à l'élimination totale. La modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK) renvoie à une inhibition et une induction différenciées des voies de signalisation de CYP3A4 en fonction du génotype du CYP2C9. Ainsi, en présence de substances qui peuvent influencer le CYP3A ou le CYP2C9, les effets médicamenteux («drug-drug interactions», DDI) dépendent vraisemblablement du génotype du CYP2C9 (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Les génotypes CYP2C9*5, *6, *8 et *11 sont aussi associés à une perte partielle à complète de l'activité enzymatique du CYP2C9. Aucune étude pharmacocinétique de ces polymorphismes n'a été réalisée à ce jour. Cependant, chez les porteurs de ces génotypes, des concentrations plus élevées d'autres substrats du CYP2C9, comme la phénytoïne ou la warfarine, ont été observées avec la nécessité d'ajuster la posologie de ces substrats (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4
En raison d'une augmentation significative de l'exposition au siponimod, l'utilisation concomitante du siponimod et de médicaments qui engendrent une inhibition modérée de CYP2C9 et une inhibition modérée ou puissante du CYP3A4 n'est pas recommandée. Ce traitement concomitant peut dans ce contexte consister en un inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4 (par exemple, le fluconazole) ou en un inhibiteur modéré du CYP2C9 en association avec un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 distinct.
L'utilisation concomitante de fluconazole (inhibiteur modéré double des CYP2C9/CYP3A4) à 200 mg par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de siponimod à 4 mg chez des sujets sains ayant un génotype CYP2C9*1/*1 a conduit à un doublement de l'aire sous la courbe (ASC) du siponimod. Conformément à l'évaluation du potentiel d'interaction de substances actives de médicaments au moyen d'une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK), on s'attend pour les génotypes CYP2C9*1/*1, *1/*2, *1/*3 et *2/*3 à une augmentation au plus d'un facteur 2 de l'ASC du siponimod avec tous les types d'inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C9. Chez les patients CYP2C9*2/*2, on s'attend à une augmentation de 2,7 fois de l'ASC du siponimod en présence d'inhibiteurs modérés des CYP2C9/CYP3A4. Actuellement, aucune donnée n'est disponible concernant les interactions avec les inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 pour d'autres génotypes du CYP2C9 associés à une diminution ou une absence d'activité du CYP2C9.
Inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4
En raison d'une réduction cliniquement pertinente de l'exposition au siponimod, il convient d'être prudent lors de l'utilisation concomitante de Mayzent avec des médicaments inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9. Ce traitement concomitant peut consister en un inducteur double modéré du CYP2C9/puissant du CYP3A4 (par exemple, rifampicine ou carbamazépine) ou un inducteur modéré du CYP2C9 en association avec un inducteur puissant du CYP3A4 distinct.
Il convient aussi d'être prudent en cas d'utilisation concomitante de Mayzent avec des inducteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, modafinil) ou des inducteurs puissants du CYP3A4 chez des patients ayant un génotype CYP2C9*1/*3 ou *2/*3, pour lesquels un ajustement posologique est recommandé (voir «Recommandations posologiques»). Aucune donnée concernant les interactions avec les inducteurs du CYP2C9 et du CYP3A4 n'est actuellement disponible pour d'autres génotypes du CYP2C9 associés à une réduction ou une absence d'activité du CYP2C9.
Selon les études cliniques des effets de médicaments et les tests in silico (pharmacocinétique basée sur la physiologie), on s'attend à ce que les inducteurs puissants du CYP3A4/modérés du CYP2C9 (par exemple, carbamazépine) et les inducteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, modafinil) réduisent l'exposition au siponimod de respectivement jusqu'à 76% et 51%.
L'administration concomitante de siponimod 2 mg par jour et de rifampicine 600 mg par jour (inducteur puissant du CYP3A4 et modéré du CYP2C9) a réduit l'ASCtau,ss et la Cmax,ss du siponimod de respectivement 57% et 45% chez les patients ayant un génotype CYP2C9*1/*1.
Le siponimod n'est pas un substrat des transporteurs d'efflux Pgp, BCRP ou MRP. On suppose donc que les médicaments qui influencent l'activité de ces transporteurs n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du siponimod.
L'absorption du siponimod dans les hépatocytes a lieu uniquement par diffusion passive. Par conséquent, des interactions entre le siponimod et les transporteurs hépatiques d'absorption (OATP, OCT, OAT) ne sont pas attendues.
Potentiel du siponimod à influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les études in vitro montrent que le siponimod et ses métabolites (M17 et M3), dans les concentrations thérapeutiquement pertinentes, inhibent peu ou pas du tout l'activité des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) ou les activent peu ou pas du tout (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP3A4/5).
Sur la base de données in vitro, aucun effet inhibiteur du siponimod et de ses métabolites (M17 et M3) n'est attendu sur l'absorption des médicaments et/ou principes actifs biologiques utilisés simultanément qui sont transportés par OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. On estime que, aux concentrations thérapeutiques, il n'y a aucune inhibition de l'efflux des médicaments et/ou principes actifs biologiques utilisés simultanément qui sont transportés par BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K ou par Pgp.
Interactions pharmacodynamiques
Traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs
Mayzent n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs. En cas d'administration concomitante, la prudence s'impose, car il existe un risque d'effets additifs sur le système immunitaire pendant un tel traitement et dans les semaines qui suivent la fin de l'administration d'un de ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter un effet additif sur le système immunitaire et minimiser le risque d'une réactivation de la maladie.
En raison des propriétés et de la durée des effets immunosuppresseurs de l'alemtuzumab décrits dans l'information sur le produit, l'initiation d'un traitement par Mayzent après l'alemtuzumab n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice du traitement par Mayzent soit nettement supérieur aux risques pour le patient.
La prise de Mayzent peut être immédiatement commencée après l'arrêt de l'interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère.
Antiarythmiques, médicaments allongeant l'intervalle QT et médicaments pouvant réduire la fréquence cardiaque
Pendant l'initiation du traitement, en raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être utilisé de façon concomitante chez les patients qui prennent des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide), de la classe III (par exemple, amiodarone, sotalol), des médicaments allongeant l'intervalle QT ayant des propriétés arythmogènes connues, des inhibiteurs calciques réduisant la fréquence cardiaque (tels que vérapamil ou diltiazem) ou d'autres principes actifs qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple, ivabradine ou digoxine). Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé, L'avis d'un cardiologue doit être sollicité avant le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Bêtabloquants
Lorsque le siponimod est initié chez des patients qui prennent des bêtabloquants, la prudence est de rigueur en raison des effets additifs sur la diminution de la fréquence cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»). Un traitement par bêtabloquant peut être initié chez des patients qui reçoivent Mayzent à dose stable.
L'effet chronotrope négatif de l'administration concomitante du siponimod et du propranolol a été évalué dans une étude spécifique sur la pharmacodynamique et la sécurité. Lorsque le propranolol a été administré en plus du siponimod à l'état d'équilibre pharmacocinétique, les effets chronotropes négatifs sont moins prononcés (plus faibles qu'additifs) que lors de l'administration du siponimod en plus du propranolol à l'état d'équilibre pharmacocinétique (effet additif sur la fréquence cardiaque).
Vaccination
Vaccins vivants atténués
L'utilisation de vaccins vivants atténués (par exemple, vaccin contre la varicelle et vaccin contre la fièvre jaune) peut entraîner un risque d'infection et doit donc être évitée pendant la prise de Mayzent et pendant 4 semaines après le traitement par Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres types de vaccins
Pendant le traitement par Mayzent et pendant 4 semaines après le traitement, l'efficacité des vaccinations peut être affectée. L'efficacité d'une vaccination n'est pas considérée comme perturbée lorsque le traitement par le siponimod est interrompu pendant 1 semaine avant et 4 semaines après la vaccination (voir «Reprise du traitement d'entretien après interruption du traitement»). Dans une étude spécifique de phase I incluant des volontaires sains, après un traitement préalable par le siponimod d'une durée maximale de 10 jours, la poursuite de l'administration ou une interruption plus courte du traitement de 10 jours avant à 14 jours après la vaccination a entraîné une diminution d'environ 15 à 30% des taux de réponse à un vaccin grippal quadrivalent comparativement au placebo, tandis que le traitement concomitant par le siponimod n'a pas modifié de manière significative les taux de réponse à une vaccination PPV-23 comparativement au placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux
L'efficacité des contraceptifs oraux étudiés (association d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel) a été maintenue sous traitement par le siponimod. Le siponimod n'a présenté aucune influence sur la pharmacodynamique des contraceptifs (estradiol, progestérone; FSH, LH, taille du follicule, score de Hoogland, SHBG). Par comparaison avec l'administration seule de contraceptifs oraux, l'administration concomitante du siponimod a augmenté de 1,29 fois l'aire sous la courbe pendant l'administration (ASCtau) du lévonorgestrel (geometric mean ratio (GMR, rapport de moyenne géométrique): 1,29, IC à 90%: 1,24–1,34) et la concentration plasmatique maximale à l'équilibre (Cmax,ss) de 1,18 fois (GMR: 1,18, IC à 90%: 1,11–1,26). Le siponimod n'influence pas la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol (ASCtau GMR: 1,00, IC à 90%: 0,96–1,05; Cmax,ss GMR: 1,02, IC à 90%: 0,96–1,08).
Aucune étude d'interaction avec des contraceptifs oraux qui contiennent d'autres gestagènes n'a été réalisée.