Pharmacocinétique

Absorption
Le temps (Tmax) nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) après plusieurs administrations orales de siponimod est d'environ 4 heures (plage de 2 à 12 heures). La biodisponibilité orale absolue du siponimod est d'environ 84%. Pour 2 mg de siponimod administrés une fois par jour pendant 10 jours, on mesure au jour 10, une Cmax moyenne de 30,4 ng/ml et une ASCtau moyenne de 558 h*ng/ml. L'état d'équilibre est atteint après environ 6 jours d'une administration de doses répétées de siponimod une fois par jour.
La prise de nourriture n'a eu aucune influence sur l'exposition systémique au siponimod (Cmax et ASC). Dès lors, Mayzent peut être pris indépendamment de l'heure des repas.
Distribution
Le siponimod est distribué dans les tissus corporels avec un volume moyen de distribution de 124 l. La proportion de siponimod dans le plasma par rapport au sang complet est de 68% chez l'homme. Les études animales montrent que le siponimod passe aisément la barrière hématoencéphalique. Chez les personnes saines et chez les insuffisants hépatiques et rénaux, la liaison du siponimod aux protéines est de > 99,9%.
Métabolisme
Le siponimod est largement métabolisé, principalement par CYP2C9 (79,3%), suivi de CYP3A4 (18,5%).
L'activité pharmacologique des métabolites principaux M3 et M17 ne contribue vraisemblablement pas à l'effet clinique ni à la sécurité du siponimod chez l'homme.
Élimination
On estime pour les patients atteints de SEP une clairance systémique apparente (CL/F) de 3,11 l/h. La demi-vie d'élimination pertinente d'un point de vue pharmacocinétique est d'environ 30 heures.
Le siponimod est éliminé de la circulation systémique essentiellement par le métabolisme et l'excrétion ultérieure de la bile/selles. Environ 86,7% de la dose de siponimod est excrétée par les selles, dont 9,2% sous forme inchangée. Seules de faibles quantités sont excrétées par les urines (3,6%). On n'a pas détecté de siponimod inchangé dans les urines.
La demi-vie moyenne des métabolites du siponimod M17 et M3 après administration orale est respectivement d'environ 155 h et 30 h.
Linéarité/non-linéarité
La concentration du siponimod augmente de manière presque proportionnelle à la dose après plusieurs administrations de 0,3 mg à 20 mg de siponimod une fois par jour.
La concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte après environ 6 jours d'administration une fois par jour et les taux à l'état d'équilibre sont environ 2 à 3 fois plus élevés que les taux après la dose initiale. Un schéma de titration de dose est utilisé pour atteindre graduellement la dose thérapeutique clinique de 2 mg de siponimod après 6 jours et 4 jours d'administration supplémentaires sont nécessaires pour atteindre les concentrations plasmatiques de l'état d'équilibre.
Cinétique pour certains groupes de patients
Génotype du CYP2C9
Le génotype du CYP2C9 a une influence significative sur le métabolisme du siponimod.
Le traitement par Mayzent est contre-indiqué chez les patients homozygotes pour l'allèle CYP2C9*3 (génotype CYP2C9*3/*3) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). L'utilisation de Mayzent chez ces patients entraîne des concentrations plasmatiques de siponimod nettement plus élevées. La dose d'entretien recommandée de Mayzent est de 1 mg par jour chez les patients ayant le génotype CYP2C9*2/*3 ou *1/*3, afin d'éviter une exposition plus élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il existe d'autres polymorphismes moins fréquents du CYP2C9. La pharmacocinétique du siponimod chez les porteurs de ces génotypes n'a pas été étudiée. Quelques-uns de ces polymorphismes, en particulier les allèles *5, *6, *8 et *11, sont aussi associés à une diminution ou une absence de la fonction enzymatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Après une dose unique de 0,25 mg de siponimod, l'ASCinf et l'ASClast de sujets ayant les génotypes CYP2C9*2/*3 et CYP2C9*3/*3 étaient environ 2 à 4 fois plus élevées, alors que par comparaison aux forts métaboliseurs (CYP2C9*1/*1), on n'a obtenu qu'une faible augmentation de 21% et 16%, respectivement. La demi-vie moyenne est prolongée chez les porteurs de CYP2C9*2/*3 et de CYP2C9*3/*3 (51 h et 126 h, respectivement).
Après administration orale multiple de siponimod à des patients atteints de SEP-SP forts métaboliseurs par CYP2C9 (CYP2C9*1/*1 et CYP2C9*1/*2), la clairance systémique apparente (Cl/F) a été estimée à 3,11 l/h. Pour les sujets ayant les génotypes CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 et CYP2C9*3/*3, la Cl/F est respectivement de 2,5, 1,9, 1,6 et 0,9 l/h. L'augmentation résultante de l'ASC du siponimod chez les sujets portant les génotypes CYP2C9*2/*2, CYP2C9*1/*3, CYP2C9*2/*3 et CYP2C9*3/*3 par rapport à ceux ayant le génotype CYP2C9*1/*1 était respectivement à 25, 61, 91 et 285%. Vu que la clairance apparente estimée pour les sujets ayant le génotype CYP2C9*1/*2 est comparable à celle des sujets ayant le génotype CYP2C9*1/*1, on s'attend à une exposition similaire au siponimod pour les deux génotypes.
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie moyenne et la Cmax du siponimod (total et non lié) sont comparables entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains. Les ASC du siponimod total et non lié n'étaient que légèrement augmentées par rapport aux sujets sains (de 23 à 33%). Les effets d'une maladie rénale au stade terminal et d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas été étudiés. En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques (> 99,9%) du siponimod, on ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse modifie la concentration du siponimod total ou non lié, et aucun ajustement posologique n'est attendu sur la base de ce constat.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose de siponimod n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique. L'ASC du siponimod non lié est plus élevée de 15% à 50% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère par rapport aux sujets sains pour la dose étudiée de 0,25 mg. La demi-vie moyenne du siponimod est restée inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients âgés
Les études cliniques ont inclus des patients dont l'âge maximal était de 61 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sexe
Le sexe n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.
Couleur de peau/origine ethnique
En cas d'administration unique, aucun signe de différence ethnique concernant les paramètres PK entre des sujets sains japonais et caucasiens n'a été relevé, ce qui indique que l'appartenance ethnique n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du siponimod.