Mises en garde et précautions

Infections
Un effet pharmacodynamique central de Mayzent consiste en la réduction dépendante de la dose du nombre de lymphocytes périphériques de 20 à 30% de la valeur de référence. Cet effet peut être attribué à la rétention réversible (séquestration) des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique»).
L'effet de Mayzent sur le système immunitaire peut augmenter le risque d'infection.
Avant l'initiation du traitement par Mayzent, un hémogramme complet actuel (à savoir, datant de moins de 6 mois ou effectué à l'arrêt du traitement précédent) doit être disponible. Il est en outre recommandé de contrôler l'hémogramme complet 3 à 4 mois après le début du traitement et ensuite au moins une fois par an ainsi qu'en cas de signes d'infection. En cas de numération lymphocytaire totale confirmée < 0,2 × 109/l, la dose doit être réduite à 1 mg, car dans les études cliniques, la dose de siponimod a été réduite chez les patients ayant une numération lymphocytaire totale < 0,2 × 109/l. En cas de numération lymphocytaire totale confirmée < 0,2 × 109/l chez des patients recevant déjà une dose de 1 mg de siponimod, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur atteigne 0,6 × 109/l. Une nouvelle initiation de traitement par siponimod peut alors être envisagée.
L'instauration du traitement par Mayzent doit être retardée chez les patients souffrant d'une infection active grave, jusqu'à disparition de l'infection. Étant donné que les effets pharmacodynamiques résiduels, par exemple la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent se maintenir pendant 3 à 4 semaines après l'arrêt de Mayzent, il convient de poursuivre la surveillance des infections pendant cette période (voir «Arrêt du traitement»).
Les patients qui reçoivent Mayzent, doivent être informés de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme d'infection. Des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être appliquées chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. Une interruption du traitement par Mayzent doit être envisagée lorsque le patient développe une infection sévère.
Des cas de méningite à cryptocoque (MC) en lien avec l'utilisation de Mayzent ont été rapportés. Des cas de MC ont également été mentionnés pour un autre modulateur des récepteurs de la sphingosine-1phosphate (S1P). Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes cliniques de la MC. Un examen diagnostique doit être immédiatement effectué chez les patients présentant de tels symptômes et signes. Le traitement par Mayzent doit par conséquent être interrompu jusqu'à exclusion d'une MC. Si une MC est diagnostiquée, un traitement approprié doit être initié immédiatement. Une reprise ultérieure du traitement par Mayzent est contre-indiquée dans de tels cas (voir rubrique «Contre-indications»).
Des cas d'infection par le virus de l'herpès, y compris des cas de méningite ou de méningoencéphalite causés par le virus de la varicelle-zona (VVZ) ont été rapportés avec Mayzent. Les patients sans antécédent de varicelle confirmé par un médecin ou sans documentation d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle-zona (VVZ) doivent être testés pour dépister les anticorps contre le VVZ avant de débuter le traitement par Mayzent (voir «Vaccination»).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Chez les patients atteints de SEP traités par des modulateurs des récepteurs de S1P, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus. La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus JC (VJC), survenant généralement uniquement chez des patients dont le système immunitaire a été affaibli et menant en règle générale au décès ou à un handicap grave. Des cas de LEMP sont survenus chez des patients traités par modulateurs du récepteur S1P qui n'avaient pas été antérieurement traités par le natalizumab (connu pour son lien avec la LEMP), qui ne prenaient aucun autre médicament immunosuppresseur ou immunomodulateur et qui ne souffraient d'aucune pathologie systémique entraînant une altération de la fonction du système immunitaire. La plupart des cas de LEMP liés aux modulateurs des récepteurs de S1P sont survenus chez des patients traités depuis au moins 2 ans. Le lien entre le risque de LEMP et la durée du traitement n'est pas connu.
Aux premiers signes ou symptômes évocateurs d'une LEMP, Mayzent doit être arrêté et une évaluation diagnostique appropriée doit être effectuée. Les symptômes typiques associés à la LEMP sont multiformes, progressent sur plusieurs jours à plusieurs semaines et incluent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une lourdeur des extrémités, des troubles de la vision et des modifications du processus de pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. Des signes peuvent être présents à l'IRM avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. Des cas de LEMP diagnostiqués sur la base des observations à l'IRM et de la détection de l'ADN du VJC dans le LCR en l'absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques de la LEMP ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments contre la SEP associés à un risque de LEMP, y compris des modulateurs du récepteur de S1P. Des symptômes d'une LEMP sont apparus ensuite chez un grand nombre de ces patients.
Une surveillance à l'IRM de signes évocateurs d'une LEMP peut donc être utile. En cas d'observations suspectes, des examens supplémentaires doivent être réalisés afin de permettre un diagnostic précoce de la LEMP. Après l'arrêt d'un autre médicament contre la SEP pour lequel un lien a été établi avec la LEMP, une mortalité et une morbidité liées à la LEMP plus faibles ont été rapportées chez les patients atteints de LEMP et asymptomatiques dans un premier temps comparativement aux patients atteints de LEMP présentant des signes cliniques et des symptômes caractéristiques au moment du diagnostic. On ignore si ces différences sont dues à la détection précoce et à l'arrêt du traitement contre la SEP ou à des différences d'évolution de la pathologie chez ces patients. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par Mayzent doit être arrêté définitivement.
Un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (en anglais Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) a été rapporté chez des patients traités par des modulateurs des récepteurs de S1P chez lesquels une LEMP est survenue et qui ont ensuite arrêté le traitement. L'IRIS se manifeste par une dégradation de l'état clinique du patient pouvant survenir rapidement; il peut entraîner des complications neurologiques graves ou mener au décès et il s'accompagne souvent de modifications caractéristiques à l'IRM. L'apparition d'un IRIS chez des patients atteints d'une LEMP a eu lieu le plus souvent quelques mois après l'arrêt du modulateur du récepteur de S1P. Il convient de surveiller l'apparition d'un IRIS et de traiter l'inflammation qui l'accompagne de manière appropriée.
Vaccination
Pour les patients n'ayant pas d'anticorps, une vaccination complète avec le vaccin contre la varicelle est recommandée avant de débuter le traitement par Mayzent, ce qui décale d'un mois l'initiation du traitement par Mayzent pour permettre le développement de l'effet complet du vaccin (voir «Effets indésirables»).
Vaccins vivants atténués
L'utilisation de vaccins vivants atténués (p. ex., vaccin contre la varicelle et vaccin contre la fièvre jaune) peut être associée à un risque d'infection et doit donc être évitée pendant le traitement par Mayzent et pendant 4 semaines après la fin du traitement par Mayzent (voir «Interactions»).
Autres types de vaccins
Les autres types de vaccins peuvent être moins efficaces lorsqu'ils sont administrés pendant le traitement par Mayzent. Une interruption du traitement de 1 semaine avant à 4 semaines après la vaccination prévue est recommandée. La décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement par Mayzent doit se fonder sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque au cas par cas (voir «Fin du traitement par le siponimod» et «Interactions»).
En cas d'interruption du traitement par le siponimod en raison d'une vaccination, un retour possible de l'activité de la maladie doit être pris en considération (voir «Fin du traitement par le siponimod»).
Traitement concomitant avec des thérapies antinéoplasiques, immunomodulatrices ou immunosuppressives
La prudence s'impose en cas d'utilisation concomitante de thérapies antinéoplasiques, immunomodulatrices ou immunosuppressives (y compris corticostéroïdes) car il existe un risque d'effets additifs sur le système immunitaire pendant une telle thérapie (voir «Interactions»).
Œdème maculaire
Dans l'étude clinique de phase 3 (A2304), un œdème maculaire (voir «Effets indésirables») avec ou sans troubles visuels a été signalé plus fréquemment sous siponimod (1,8%) que sous placebo (0,2%). La plupart des cas sont survenus dans les 3 à 4 premiers mois de traitement. Pour cette raison, un examen ophtalmologique est recommandé pour tous les patients avant le début du traitement, ainsi que 3 à 4 mois après le début du traitement. Étant donné que des œdèmes maculaires sont apparus également lors d'un traitement à long terme, les patients sous traitement par Mayzent doivent signaler immédiatement l'apparition de troubles visuels. Un examen du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandé.
Les patients ayant des antécédents de diabète, d'uvéite, ou d'affections sous-jacentes/simultanées de la rétine présentent un risque accru d'œdème maculaire. Il est recommandé que ces patients soient examinés régulièrement par un ophtalmologue pendant le traitement par Mayzent.
La poursuite du traitement par Mayzent chez les patients atteints d'un œdème maculaire n'a pas été étudiée. Il est recommandé d'arrêter le siponimod lorsque le patient développe un œdème maculaire. La décision d'arrêt ou de poursuite du traitement par Mayzent doit être prise en tenant compte du bénéfice potentiel et des risques pour chaque patient.
Bradycardie et bradyarythmie
Fréquence cardiaque
En raison du risque de troubles sévères du rythme cardiaque ou de bradycardie importante, Mayzent ne doit pas être utilisé chez les patients présentant les affections suivantes:
·antécédents d'arrêt cardiaque datant de plus de 6 mois avant le traitement par Mayzent,
·maladie cérébrovasculaire,
·bradycardie symptomatique ou syncopes répétées à l'anamnèse,
·hypertension non contrôlée ou
·apnée du sommeil sévère non traitée.
Si un traitement est envisagé, il convient de prendre l'avis d'un cardiologue avant le début du traitement afin d'établir la stratégie de surveillance la plus appropriée.
Chez ces patients, un traitement par le siponimod ne doit être envisagé que lorsque le bénéfice attendu est supérieur aux risques possibles (voir informations ci-dessous).
Une étude approfondie de l'intervalle QT n'a montré aucun effet direct significatif sur l'allongement de l'intervalle QT et Mayzent ne s'accompagne pas d'un potentiel arythmogène dans le cadre d'un allongement de l'intervalle QT. L'initiation d'un traitement par Mayzent peut entraîner une réduction de la fréquence cardiaque et un allongement indirect de l'intervalle QT pendant la phase de titration. Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTc > 500 msec) ou sous médication allongeant l'intervalle QT. Lorsqu'un traitement par Mayzent est envisagé chez des patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT préexistant ou sous traitement par un médicament allongeant l'intervalle QT ayant des propriétés arythmogènes connues, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement afin d'établir la meilleure stratégie de surveillance pendant l'initiation du traitement.
Mayzent n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies qui nécessitent un traitement par des antiarythmiques de la classe Ia (par exemple, quinidine, procaïnamide) ou de la classe III (par exemple, amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de la classe Ia et de la classe III ont été associés à des cas de torsade de pointes chez les patients présentant une bradycardie. Vu que l'initiation du traitement par Mayzent entraîne une réduction de la fréquence cardiaque, Mayzent ne doit pas être administré avec ces médicaments pendant l'initiation du traitement.
On ne dispose que d'une expérience limitée avec les patients qui sont traités de façon concomitante par des inhibiteurs calciques abaissant la fréquence cardiaque (comme vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances actives qui peuvent réduire la fréquence cardiaque (par exemple, ivabradine ou digoxine). Dans les études cliniques menées sur Mayzent, les patients n'ont pas reçu ces médicaments. L'utilisation concomitante de ces principes actifs pendant l'initiation de Mayzent peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs possibles sur la fréquence cardiaque, le traitement par Mayzent ne doit pas être initié chez les patients qui sont traités de manière concomitante par ces principes actifs (voir «Interactions»).
En cas de prise des principes actifs susmentionnés, si un traitement concomitant par Mayzent est néanmoins envisagé, un cardiologue doit être consulté avant l'initiation du traitement par Mayzent afin d'envisager un passage à un médicament ne réduisant pas la fréquence cardiaque ou d'établir une surveillance appropriée lors de l'initiation du traitement.
Étant donné que l'initiation du traitement par Mayzent entraîne une réduction temporaire de la fréquence cardiaque (voir «Effets indésirables»), il convient d'adopter en début de traitement, un schéma de titration de dose qui permet d'atteindre la dose d'entretien de Mayzent au jour 6 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Après la première dose de la titration, la réduction de la fréquence cardiaque commence dans un délai d'une heure et la diminution du jour 1 est à son maximum après environ 3 à 4 heures. En cas de poursuite de la titration de la dose, on observe d'autres réductions de la fréquence cardiaque au cours des jours suivants, la réduction maximale de la valeur initiale du jour 1 étant atteinte au jour 5 à 6. La réduction quotidienne la plus élevée de la fréquence cardiaque moyenne horaire absolue après administration est observée au jour 1, le pouls diminuant en moyenne de 5 à 6 battements par minute (bpm). Les jours suivants, la réduction après l'administration est moins marquée. En cas de poursuite de l'administration, la fréquence cardiaque augmente après le jour 6 et atteint la valeur du placebo en 10 jours après le début du traitement.
Des fréquences cardiaques de moins de 40 bpm ont rarement été observées. Les patients chez lesquels une bradycardie est survenue étaient en général asymptomatiques. Certains patients ont présenté des symptômes légers à modérés, tels des vertiges ou de la fatigue, qui ont disparu dans les 24 heures sans intervention (voir «Effets indésirables»). Si nécessaire, la chute de la fréquence cardiaque induite par le siponimod peut être annulée par administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.
Temps de conduction auriculoventriculaire
L'initiation du traitement par Mayzent a été associée à des retards temporaires de la conduction auriculoventriculaire qui suivent un schéma temporel similaire à celui de la réduction de la fréquence cardiaque observée pendant la titration de la dose. Les retards de la conduction auriculoventriculaire se manifestent dans la plupart des cas sous la forme d'un bloc auriculoventriculaire (AV) de 1er degré (allongement de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme). Au moment de l'initiation du traitement par Mayzent, un bloc AV de 2e degré, le plus souvent de type Mobitz I (Wenckebach), a été observé chez moins de 1,7% des patients des études cliniques. Les anomalies de la conduction étaient en général temporaires, asymptomatiques, résolus en 24 heures et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement par Mayzent.
Recommandation pour l'initiation du traitement
Par prudence, les patients atteints des affections cardiaques suivantes doivent être surveillés pendant une période de 6 heures après l'administration de la première dose de Mayzent en vue de détecter tout signe et symptôme de bradycardie:
·bradycardie sinusale (fréquence cardiaque (FC) < 55 bpm),
·antécédents de bloc auriculoventriculaire (bloc AV) de 1er ou 2e degré (type Mobitz I),
·antécédents d'infarctus du myocarde ou antécédents d'insuffisance cardiaque, si non contre-indiqué.
Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant l'administration et à la fin de la période d'observation. Si des symptômes liés à une bradyarythmie ou à des troubles de la conduction se présentent après l'administration ou si l'ECG montre, 6 heures après l'administration, un bloc AV de 2e degré nouveau ou accru ou un intervalle QTc ≥500 msec, un traitement approprié doit être instauré et la surveillance poursuivie jusqu'à la résolution des symptômes/anomalies. Lorsqu'un traitement pharmacologique est nécessaire, la surveillance doit être poursuivie pendant la nuit et la surveillance de 6 heures doit être répétée après la deuxième dose.
Les effets bradyarythmiques sont marqués lorsque Mayzent est administré en plus d'un traitement par bêtabloquant.
Chez les patients recevant un bêtabloquant à dose stable, la fréquence cardiaque au repos doit être déterminée avant l'initiation du traitement par Mayzent. Lorsque la fréquence cardiaque au repos sous traitement en cours par bêtabloquant se situe à > 50 bpm, Mayzent peut être instauré. Lorsque la fréquence cardiaque au repos se situe à ≤50 bpm, le traitement par bêtabloquant doit être interrompu jusqu'à ce que la fréquence cardiaque s'élève à > 50 bpm. Le traitement par Mayzent peut alors être commencé et le traitement par bêtabloquant peut être repris une fois que la dose d'entretien souhaitée de Mayzent est atteinte (voir «Interactions»).
Dose oubliée en début de traitement et reprise du traitement après interruption de celui-ci
Si une des doses de la titration est omise pendant les 6 premiers jours de traitement ou si 4 doses quotidiennes successives ou plus sont omises pendant le traitement d'entretien, les recommandations initiales de titration et de surveillance s'appliquent (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Fonction hépatique
Avant le début du traitement par Mayzent, il convient de disposer des valeurs des transaminases et de la bilirubine actuelles (à savoir obtenues au cours des 6 derniers mois). Dans l'étude A2304, des taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) correspondant à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observés chez 5,6% des patients traités par Mayzent 2 mg contre 1,5% des patients sous placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, Mayzent a été arrêté lorsque l'augmentation était supérieure à trois fois la LSN et que le patient présentait des symptômes liés à la fonction hépatique, ou lorsque l'augmentation était supérieure à 5 fois la LSN.
Chez les patients développant des symptômes indiquant une insuffisance hépatique, comme des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, une fatigue, une perte d'appétit, un rash avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées pendant le traitement, les enzymes hépatiques doivent être mesurées et Mayzent arrêté si une atteinte hépatique significative est confirmée. Une reprise du traitement est conditionnée par la mise en évidence d'une autre cause de l'atteinte hépatique et par la mise en balance du bénéfice de la reprise du traitement pour le patient et des risques d'une nouvelle survenue des troubles de la fonction hépatique.
Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée permettant d'établir que les patients atteints d'une affection hépatique préexistante présentent un risque accru de développer une augmentation des paramètres de la fonction hépatique (valeurs de TFH) lors de l'utilisation de Mayzent, la prudence est recommandée lors de l'administration de Mayzent à des patients ayant des antécédents de pathologie hépatique sévère.
Néoplasies cutanées
Des carcinomes basocellulaires (CBC) et autres néoplasies cutanées telles que le mélanome malin, le cancer épidermoïde, le sarcome de Kaposi et le carcinome à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients ayant été traités par des modulateurs des récepteurs de S1P. Dans l'étude A2304, le carcinome basocellulaire (CBC) a été le néoplasme le plus fréquent et a été rapporté avec une fréquence similaire dans le groupe de traitement qui recevait le siponimod 2 mg (1,1%, 12 patients) et dans le groupe placebo (1,3%, 7 patients). La fréquence des carcinomes épidermoïdes (CE) dans l'étude A2304 était identique chez les patients traités par Mayzent et ceux ayant reçu le placebo (0,2%). Dans une étude à long terme, une légère augmentation de l'incidence de CBC et de CE a été observée en cas de prise prolongée.
Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant le début d'un traitement par Mayzent, puis au cours du traitement. Les lésions cutanées suspectes doivent être clarifiées sans délai. Les patients traités par le siponimod doivent être informés d'éviter une exposition non protégée aux rayons du soleil. Les patients sous traitement par Mayzent ne doivent pas suivre de photothérapie par UV-B, ni de photochimiothérapie par PUVA.
Symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus
De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés pour un autre modulateur des récepteurs de la sphingosine 1phosphate (S1P). De tels événements n'ont pas été signalés pour Mayzent dans le cadre du programme de développement. Si un patient sous traitement par Mayzent devait toutefois développer des symptômes/signes neurologiques ou psychiatriques inattendus (par exemple, déficits cognitifs, modifications du comportement, troubles de la vision corticaux ou autres symptômes/signes neurologiques corticaux ou symptômes/signes évocateurs d'une élévation de la pression intracrânienne) ou une altération neurologique accélérée, le médecin doit procéder sans tarder à un examen physique et neurologique complet et envisager une imagerie par résonance magnétique (IRM).
Traitement préalable par des immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Lors du passage depuis d'autres thérapies modifiant la maladie, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte pour éviter un effet additif sur le système immunitaire et minimiser le risque d'une réactivation de maladie. La détermination du nombre de lymphocytes périphériques (hémogramme complet) est recommandée avant l'initiation de Mayzent pour s'assurer que les effets immunitaires du traitement précédent (par exemple, cytopénie) sont résolus.
Effets sur la tension artérielle
Les patients présentant une hypertension non contrôlée par voie médicamenteuse ont été exclus d'une participation aux études cliniques avant l'autorisation. Le siponimod doit être utilisé avec une grande prudence chez les patients présentant une hypertension non contrôlée.
Dans l'étude A2304, l'hypertension a été signalée plus fréquemment chez les patients atteints de SEP-SP sous siponimod (12,6%) que sous placebo (9,0%). Le traitement par le siponimod a entraîné une élévation des tensions artérielles systolique et diastolique; les valeurs de tension artérielle ont augmenté peu de temps après l'initiation du traitement et ont atteint un maximum après environ 6 mois de traitement (systolique 3 mmHg, diastolique 1,2 mmHg) pour rester stables par la suite. L'effet a persisté en cas de poursuite du traitement.
La tension artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par le siponimod et une éventuelle hypertension artérielle doit être traitée.
Génotype du CYP2C9
Avant le début du traitement par Mayzent, le génotype du CYP2C9 du patient doit être déterminé afin d'établir son statut de métabolisation par le CYP2C9 (voir aussi «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Les patients porteurs homozygotes du génotype CYP2C9*3 (CYP2C9*3/*3) (environ 0,3 à 0,4% de la population caucasienne, plus rare dans d'autres groupes ethniques) ne doivent pas être traités par Mayzent, car l'utilisation de Mayzent chez ces patients entraîne des taux plasmatiques de siponimod nettement augmentés (voir aussi «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
La dose d'entretien recommandée de Mayzent chez les porteurs du génotype CYP2C9*2/*3 (1,4 à 1,7% de la population) et du génotype CYP2C9*1/*3 (9 à 12% de la population) est de 1 mg une fois par jour pour éviter une exposition élevée au siponimod (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les effets d'autres variantes que *2 et *3 sur la pharmacocinétique du siponimod n'ont pas encore été étudiés. Bien qu'aucune étude de l'influence des allèles plus rares CYP2C9*5, *6, *8 et *11 sur le métabolisme du siponimod n'ait été réalisée, on ne peut exclure une augmentation des taux de siponimod en raison de la diminution ou de la perte de l'activité enzymatique chez les porteurs de ces polymorphismes du CYP2C9 (voir aussi «Interactions» et «Pharmacocinétique»). La fréquence totale des quatre allèles *5, *6, *8 et *11 s'élève à 10% chez les personnes africaines/d'origine africaine, à 2% chez les personnes hispaniques et à < 0,4% chez les personnes caucasiennes et asiatiques. Compte tenu des données insuffisantes disponibles, aucune recommandation ne peut être faite pour un ajustement posologique pour ces génotypes.
Aucun symptôme clinique spécifique et significatif d'une toxicité aiguë n'a été observé chez des porteurs hétérozygotes des allèles *2 et *3 du CYP2C9, qui sont caractérisés par une réduction du métabolisme du CYP2C9, recevant dans des études cliniques une dose non ajustée de 2 mg de siponimod. Après une exposition prolongée, une légère augmentation de la fréquence des œdèmes maculaires est survenue (voir aussi «Interactions» et «Pharmacocinétique»). On ne sait toutefois pas avec certitude si ces différences sont liées à une augmentation de l'exposition au siponimod.
Femmes en âge de procréer
En raison du risque pour le fœtus, le siponimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable. Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, présenter un test de grossesse négatif et utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 10 jours après l'arrêt du traitement (voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement»).
Fin du traitement par le siponimod
Une aggravation sévère de la maladie, notamment un retour de l'activité de la maladie, a été signalée dans de rares cas après l'arrêt d'un autre modulateur des récepteurs de S1P. La possibilité d'une aggravation sévère de la maladie après l'arrêt du traitement par le siponimod doit être prise en compte. Après l'arrêt du siponimod, les patients doivent être surveillés afin d'identifier tout signe d'une éventuelle aggravation sévère ou d'un retour d'une activité importante de la maladie. Si nécessaire, un traitement approprié doit être initié. Après l'arrêt du traitement, Mayzent peut encore être retrouvé dans le sang pendant 10 jours. L'instauration d'autres traitements pendant cette période entraîne une exposition concomitante au siponimod.
Surveillez les patients atteints de LEMP après l'arrêt de Mayzent afin de repérer l'apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (LEMP-IRIS) (voir mise en garde «Leuco-encéphalopathie multifocale progressive»).
Chez une large majorité (90%) des patients atteints de SEP-SP, le nombre de lymphocytes revient à la normale dans les 10 jours suivant l'arrêt du traitement. Les effets pharmacodynamiques résiduels, tels que la réduction du nombre de lymphocytes périphériques, peuvent persister pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose. L'utilisation d'immunosuppresseurs pendant cette période peut conduire à un effet additif sur le système immunitaire et il convient donc d'être prudent pendant 3 à 4 semaines après la dernière dose.
Effet sur les examens hématologiques
Étant donné que le siponimod réduit le nombre de lymphocytes dans le sang par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique ne peut pas être utilisé pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez les patients sous traitement par siponimod. Le nombre de lymphocytes circulants étant réduit, les examens de laboratoire des cellules mononucléées circulantes exigent de plus grandes quantités de sang.
Composants particuliers
Les comprimés contiennent des phospholipides issus de graines de soja. Les patients qui sont hypersensibles à l'arachide ou au soja ne doivent pas prendre ce médicament (voir «Contre-indications»).
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.