Effets indésirables

Dans l'étude clinique de phase 3, A2304, 1651 patients atteints de SEP-SP ont été randomisés selon un ratio 2:1 dans le groupe Mayzent, 2 mg une fois par jour, ou le groupe placebo. La durée médiane du traitement s'élevait à 18 mois (plage de 0 à 37 mois). Au moment de l'autorisation, les données de sécurité à long terme étaient très limitées. Les effets indésirables les plus fréquents sous siponimod 2 mg sont les céphalées (15,2%) et l'hypertension (12,6%).
Les effets indésirables mis en évidence dans les études cliniques ont été définis essentiellement sur la base des expériences découlant de l'étude pivot A2304 (tableau 2) et sont classés par classes de systèmes d'organes selon la classification MedDRA.
Pour chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. En outre, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux se base sur les définitions de fréquence suivantes selon la convention (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 Tableau récapitulatif des effets indésirables

# voir également «Mises en garde et précautions»
* Effets indésirables des médicaments issus de l'extension en ouvert de l'étude de phase 3 A2304
Description de certains effets indésirables
Infections
Dans l'étude A2304, le taux total d'infections chez les patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) était comparable entre les patients sous siponimod et ceux sous placebo (49,0% vs 49,1%). Cependant, une augmentation des infections de type zona a été rapportée sous siponimod (2,5%) par comparaison avec le placebo (0,7%). Aucune autre augmentation du taux d'incidence (TI) des infections par le virus varicelle-zona n'a été observée en cas d'exposition chronique. Des cas de méningite ou de méningo-encéphalite causés par le virus varicelle-zona ont également été rapportés sous traitement par Mayzent (voir «Mises en garde et précautions»).
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et de méningite à cryptocoque ont été rapportés sous Mayzent (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
Œdème maculaire
Un œdème maculaire a été rapporté plus fréquemment chez les patients sous siponimod (1,8%) que chez ceux sous placebo (0,2%). Bien que la plupart des cas soient survenus dans les 3 à 4 mois après l'initiation du siponimod, des cas ont également été signalés chez des patients traités par le siponimod depuis plus de 6 à 12 mois (voir «Mises en garde et précautions»). Certains patients ont présenté une vision floue ou une réduction de l'acuité visuelle, d'autres par contre étaient asymptomatiques et n'ont été diagnostiqués qu'au cours d'un examen ophtalmologique de routine. Après l'arrêt du médicament, l'œdème maculaire a généralement régressé ou s'est résorbé spontanément. Le risque de récidive suite à une nouvelle exposition n'a pas été étudié.
Bradycardie
L'initiation du traitement par le siponimod entraîne une réduction temporaire de la fréquence cardiaque et peut être associée en outre, à un retard de la conduction auriculoventriculaire (voir «Mises en garde et précautions»). Une bradycardie a été rapportée chez 6,2% des patients traités par le siponimod contre 3,1% des patients sous placebo, et un bloc AV a été observé chez 1,7% des patients traités par le siponimod contre 0,7% des patients sous placebo.
La baisse maximale de la fréquence cardiaque se manifeste au cours des 6 premières heures après la prise de la dose.
Une réduction temporaire, dépendante de la dose, de la fréquence cardiaque a été observée pendant la phase de titration initiale et s'est stabilisée aux doses ≥5 mg. Les événements bradyarythmiques (blocs AV et pauses sinusales) ont été détectés avec une plus haute incidence sous traitement par le siponimod que sous placebo.
La plupart des blocs AV et des pauses sinusales se sont produits à des doses supérieures à la dose thérapeutique de 2 mg. L'incidence a été nettement plus élevée lorsqu'aucune titration de la dose n'a été effectuée.
La chute de la fréquence cardiaque provoquée par le siponimod peut être inversée par l'atropine ou l'isoprénaline.
Tests de la fonction hépatique
Des élévations des taux d'enzymes hépatiques (le plus souvent, élévation de l'ALAT) ont été rapportées chez des patients atteints de SEP traités par le siponimod. Dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une augmentation des paramètres hépatiques a été observée plus fréquemment chez les patients sous siponimod (11,3%) que chez les patients sous placebo (3,1%), essentiellement en raison des augmentations des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT/GGT). La plupart des élévations se sont produites dans les 6 mois suivant le début du traitement. Les taux d'ALAT sont revenus à la normale dans un délai d'environ 1 mois après l'arrêt du siponimod (voir «Mises en garde et précautions»).
Tension artérielle
Dans l'étude de phase 3 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, une hypertension a été plus fréquemment signalée chez les patients sous siponimod (12,6%) que chez ceux sous placebo (9,0%) (voir «Mises en garde et précautions»).
Convulsions
Dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, des convulsions ont été plus fréquemment signalées chez les patients sous siponimod (1,7%) que chez ceux sous placebo (0,4%). On ne sait pas si ces événements doivent être attribués aux effets de la SEP, du siponimod ou à une association des deux.
Effets sur les voies respiratoires
Lors du traitement par le siponimod, de faibles réductions des valeurs du volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées. Après le mois 3 et le mois 6 de traitement dans l'étude A2304 menée auprès de patients atteints de SEP-SP, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de 0,1 litre (l) dans le groupe siponimod à chaque échéance, alors qu'aucune variation n'a été observée dans le groupe placebo. Ces observations étaient légèrement plus élevées (variation moyenne du VEMS d'environ 0,15 l par rapport à la valeur initiale) chez les patients atteints d'affections respiratoires comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou l'asthme et traités par le siponimod. En cas de traitement à long terme, cette réduction n'a pas entraîné d'événements indésirables cliniquement significatifs et n'a pas été associée à une augmentation des signalements de toux ou de dyspnée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.