CompositionPrincipe actif:
Travoprostum, Timololi maleas.
Excipients:
Conserv.: Benzalkonii chloridum; Excipiens ad solutionem.
Indications/Possibilités d’emploiAbaissement de la tension intraoculaire chez les patients adultes souffrant d'une hypertension intraoculaire ou d'un glaucome à angle ouvert et ne répondant pas suffisamment aux bêta-bloquants topiques ou aux analogues des prostaglandines.
Posologie/Mode d’emploiAdulte, y compris les patients âgés
Instiller 1 goutte de collyre TravoTim-Vision une fois par jour dans le culdesac conjonctival de l'œil ou des yeux touché(s) (matin ou soir). Le collyre TravoTim-Vision doit être instillé toujours à la même heure.
Il est recommandé de fermer le canal lacrymal pendant 2 minutes ou de fermer doucement les paupières après l'instillation des gouttes. Cela peut minimiser l'absorption systémique des principes actifs administrés dans les yeux et donc le risque d'effets indésirables systémiques et peut augmenter l'efficacité locale.
Si plusieurs médicaments ophtalmiques topiques doivent être administrés, leurs applications doivent être espacées d'au moins 5 minutes (voir aussi « Interactions »).
En cas d'oubli d'une dose, on appliquera la dose suivante selon le schéma habituel. Cette dose ne dépassera pas 1 goutte dans le culdesac conjonctival de l'œil ou des yeux touché(s).
En cas de passage d'un autre antiglaucomateux topique à TravoTim-Vision, on instillera le collyre TravoTim-Vision le lendemain de la dernière application de la préparation précédente.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique
Le collyre TravoTim-Vision n'a pas été testé chez des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Le collyre de travoprost a été testé chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à sévère et chez des patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine 14 ml/min). Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez ces patients.
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité d'emploi du collyre travoprost-timolol n'ont pas été testées chez les patients de moins de 18 ans, son utilisation ne peut donc pas être recommandée dans ce groupe de population tant que de nouvelles données ne sont pas disponibles.
Mode d'administration
Retirer la feuille de protection du flacon juste avant la première utilisation. Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, veiller à ce que les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces n'entrent pas en contact avec l'embout compte-gouttes du flacon.
Contre-indicationsHypersensibilité au travoprost, au timolol ou à l'un des excipients de la préparation. Hypersensibilité à d'autres bêta-bloquants. TravoTim-Vision est contre-indiqué chez les patients souffrant d’affections réactives des voies respiratoires y compris asthme ou antécédents d'asthme, hyperréactivité des bronches, broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère, bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée ou choc cardiogénique.
Rhinite allergique sévère; dystrophies de la cornée.
Mises en garde et précautionsEffets systémiques
Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. La présence d'un composant bêta-adrénergique, le timolol, peut entraîner des effets cardiovasculaires, pulmonaires, et d'autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir « Posologie/Mode d'emploi ».
Affections cardiaques
Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin d'identifier les signes d'aggravation de ces pathologies ou d'éventuels effets indésirables.
En raison des effets négatifs sur le temps de conduction, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu'avec prudence aux patients atteints d'un bloc cardiaque du premier degré.
Affections vasculaires
Les patients atteints d'affections ou de troubles circulatoires périphériques sévères (par ex. de formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Affections respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.
TravoTim-Vision doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.
Hypoglycémie, diabète sucré
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie aiguë.
Hyperthyroïdie
Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes d'une thyrotoxicose.
Maladies cornéennes
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
Faiblesse musculaire
Les bêta-bloquants peuvent renforcer les symptômes de la myasthénie grave (par ex. diplopie, ptose, faiblesse musculaire).
Décollement choroïdien
Sous traitement par des principes actifs inhibant la production d'humeur aqueuse (par ex. timolol, acétazolamide), des décollements de la choroïde ont été constatés après des opérations de filtration.
Anesthésie chirurgicale
Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
Contact cutané
Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substances biologiquement actives pouvant être absorbées par la peau.
Les femmes enceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriées afin d'éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement la zone concernée.
Réactions anaphylactiques
Les patients traités par des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Timolol peut interagir avec d'autres médicaments (voir aussi « Interactions »). L'utilisation concomitante de deux prostaglandines topiques n'est pas recommandée.
L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus du blocage bêta systémique peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant systémique. La réaction de ces patients doit être surveillée étroitement. L'utilisation concomitante de deux bêta-bloquants topiques n'est pas recommandée (voir « Interactions »).
Effets oculaires
Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant le nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avant l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de changement permanent de la couleur de l'œil. Un traitement unilatéral peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive.
Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l'iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l'iris bicolore, c'estàdire bleu marron, gris marron, jaune marron et vert marron; cependant il a également été observé chez des patients ayant les yeux marron. Généralement, pour l'œil concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s'étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l'iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l'arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l'iris n'a été observée.
Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peau périorbitaire et/ou palpébrale associé à l'utilisation du travoprost a été rapporté.
Des changements de la région périorbitale et de la paupière, y compris un sillon avant plus creusé, ont été rapportés lors de l'utilisation de travoprost.
Le travoprost peut modifier progressivement les cils des yeux traités. Au cours des essais cliniques, ces changements se traduisant par une augmentation de la longueur, de l'épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme des modifications des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.
Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné une légère augmentation de la fente palpébrale. Cependant, cet effet n'a pas été observé au cours des essais cliniques et est considéré comme étant spécifique à l'espèce.
Il n'y a aucune donnée concernant l'utilisation du collyre travoprost-timolol en cas de maladies oculaires inflammatoires, dans les glaucomes néovasculaires, à angle étroit ou à angle fermé ou congénitaux.
Un traitement par travoprost peut augmenter le risque de développement d'une uvéite. Les patients présentant des facteurs les prédisposant à une uvéite doivent faire preuve de prudence.
L'expérience est encore limitée en ce qui concerne les atteintes oculaires d'origine thyroïdienne, le glaucome à angle ouvert des patients pseudophaques et les glaucomes pigmentaires ou pseudoexfoliatifs.
Des œdèmes maculaires ont été rapportés lors du traitement avec des analogues de la prostaglandine-F2α.
Il est recommandé d'utiliser TravoTim-Vision avec précaution chez les patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou chez des patients présentant des facteurs de risques connus d'œdème maculaire cystoïde.
TravoTim-Vision contient de l'huile de ricin hydrogénée PEG-40 (macrogolglycérol hydroxystéarate) qui peut entrainer des réactions cutanées.
Informations pour les porteurs de lentilles
Les patients doivent enlever leurs lentilles de contact avant d'instiller les gouttes de TravoTim-Vision et attendre 15 minutes avant de les remettre en place.
InteractionsLes interactions du collyre travoprost-timolol avec d'autres médicaments n'ont pas été examinées spécifiquement.
Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquants bêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie orale.
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt soudain de la clonidine peut être majorée en cas d'administration de bêta-bloquants.
Une potentialisation de l'effet bêta-bloquant systémique (par exemple: diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple: quinidine, fluoxétine, paroxétine) et de timolol.
Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicaments antidiabétiques. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir « Mises en garde et précautions »).
Les bêta-bloquants peuvent réduire la réponse aux doses d'adrénaline pour traiter les réactions anaphylactiques. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques (voir « Mises en garde et précautions »).
Grossesse, allaitementFemmes en âge de procréer
TravoTim-Vision ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer à moins qu'une contraception adéquate ne soit mise en place (voir « Données précliniques »).
Grossesse
Le travoprost a des effets pharmacologiques nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né.
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol/travoprost-timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, les signes et les symptômes d'un effet bêta-bloquant (par exemple: bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si TravoTim-Vision est administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.
Il est recommandé aux femmes enceintes ou qui souhaitent commencer une grossesse de prendre des mesures préventives adéquates pour éviter le contact direct avec le contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, la zone touchée doit être immédiatement et soigneusement nettoyée (voir « Mises en garde et précautions »).
Allaitement
Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost en collyre dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson.
L'utilisation du TravoTim-Vision n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesComme avec d'autres collyres, la survenue d'une vision trouble et d'autres troubles visuels peut passagèrement limiter l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Lorsqu'ils souffrent d'une vision floue après l'instillation des gouttes, les patients ne devront pas conduire de véhicule ni utiliser des machines, jusqu'à la disparition du trouble de la vision.
Effets indésirablesDans les études cliniques, le collyre travoprost-timolol a été utilisé par 2’193 patients. Les effets indésirables énumérés dans le tableau suivant ont été observés durant les essais cliniques. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et listés ci-après par fréquence selon la convention suivante: « très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1'000 à <1/100), « rares » (≥1/10'000 à <1/1'000), « très rares » (<1/10'000) ou « fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le collyre travoprost-timolol
Affections du système immunitaire:
Occasionnels: hypersensibilité.
Affections du système nerveux:
Occasionnels: vertiges, céphalées.
Affections oculaires:
Très fréquents: hyperhémie oculaire.
Fréquents: kératite ponctuée, douleurs oculaires, vision floue, yeux secs, démangeaisons, prurit oculaire, sensation de corps étranger, irritations oculaires.
Occasionnels: kératite, iritis, conjonctivite, inflammation de la section avant de l'œil, blépharite, photophobie, réduction de l'acuité visuelle, prurit des paupières, asthénopie, meibomite, encroutement du bord de la paupière, saignements conjonctivaux, gonflement de l'œil, augmentation du flux lacrymal, érythème de la paupière, croissance des cils.
Rares: érosion cornéenne, trichiasis, distichiasis.
Affections cardiaques:
Occasionnels: bradycardie.
Affections vasculaires:
Fréquents: hypertension artérielle, hypotension artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Occasionnels: dyspnée, bronchospasme, toux.
Rares: dysphonie, irritation de la gorge.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnels: dermatite de contact, hypertrichose, colorations de la peau (paupière et périoculaire).
Rares: urticaire.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
D'autres effets secondaires sont apparus après l'introduction sur le marché. Leur fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données actuelles.
Affections psychiatriques: hallucinations, dépression.
Affections du système nerveux: vertiges.
Affections oculaires: œdème maculaire, kératite, blépharite, conjonctivite, érythème des paupières, gonflement oculaire, augmentation du larmoiement, œdème des paupières, irritation oculaire, ptosis, sillon palpébral approfondi, hyperpigmentation de l'iris.
Affections cardiaques: douleurs thoraciques, palpitations.
Affections vasculaires: œdème périphérique, baisse de la tension artérielle.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dyspnée, toux, asthme.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: éruption cutanée, alopécie.
Affections gastro-intestinales: dysgueusie.
Effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l'un des composants et peuvent éventuellement survenir avec le collyre travoprost-timolol:
Travoprost:
Affections oculaires: uvéite, affections conjonctivales, follicules conjonctivaux, cataracte, œdème périorbitaire, hypoesthésie de l'œil.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: douleurs oropharyngées.
Affections gastrointestinales: bouche sèche, constipation.
Timolol
Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Cela peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables supplémentaires liés à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d'une administration systémique. Pour réduire l'absorption systémique, voir « Posologie/Mode d'emploi ».
Affections du système immunitaire: réactions allergiques systémiques incluant angiœdème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypoglycémie.
Affections psychiatriques: insomnie, cauchemars, pertes de mémoire.
Affections du système nerveux: ischémie cérébrale, majoration des signes et symptômes de myasthénie gravis.
Affections oculaires: irritation oculaire (par exemple brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement de la choroïde après une chirurgie filtrante (voir « Mises en garde et précautions »), diminution de la sensibilité cornéenne, diplopie.
Affections cardiaques: douleur thoracique, palpitations, œdèmes, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque.
Affections vasculaires: syndrome de Raynaud, mains et pieds froids.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: bronchospasme (principalement chez les patients ayant une maladie bronchospastique préexistante), affections respiratoires, rhinite.
Affections gastrointestinales: dysgueusie, nausée, dyspepsie, diarrhée, bouche sèche, douleurs abdominales, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash (psoriasiforme ou exacerbation d'un psoriasis).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein: troubles sexuels, diminution de la libido.
Troubles généraux: asthénie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
SurdosageUn traitement symptomatique est indiqué en cas de surdosage de TravoTim-Vision. Le timolol n'est pas facilement dialysable.
Une ingestion accidentelle peut entraîner les symptômes d'un blocage bêta systémique, y compris bradycardie, hypotension artérielle, insuffisance cardiaque et bronchospasme.
Propriétés/EffetsCode ATC
S01ED51
Mode d'action
TravoTim-Vision contient deux principes actifs: le travoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants abaissent la tension intraoculaire (TIO) par des mécanismes d'action complémentaires.
Le travoprost, un analogue de la prostaglandine-F2α, est un agoniste sélectif avec une forte affinité pour le récepteur de la prostaglandine FP, qui abaisse la tension intraoculaire en augmentant le drainage à travers le réseau trabéculaire de l'humeur aqueuse de la chambre antérieure via l'écoulement uvéoscléral. L'abaissement de la tension intraoculaire apparait environ deux heures après l'instillation des gouttes, l'effet maximal étant atteint après douze heures. L'abaissement de la tension intraoculaire par une seule application persiste pendant au moins 24 heures.
Le timolol est un bêta-bloquant non sélectif sans activité sympathicomimétique intrinsèque, sans inhibition myocardique directe et sans effet de stabilisation membranaire. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'homme ont montré que le principal effet repose sur une réduction de la production d'humeur aqueuse, associée à une petite augmentation du drainage.
Pharmacodynamique
Les données d'études menées sur des lapins après administration oculaire topique du principe actif pendant 7 jours (une fois par jour; 1,4 µg) ont montré que le travoprost, outre une augmentation de la pression intraoculaire, élève également l'irrigation de la tête du nerf optique.
Efficacité clinique
Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO basale de 25–27 mmHg, l'abaissement moyen de la TIO par collyre travoprost-timolol à la suite d'une application par jour le matin était de 8 à 10 mmHg. Une meilleure réduction, statistiquement significative, de la TIO matinale (9.00 heures–24 heures après la dernière dose) a été trouvée versus latanoprost 50 µg/ml/timolol 5 mg/ml. Les mesures à 11.00 heures et à 16.00 heures n'étaient pas significativement différentes.
Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une tension initiale de 27,2 à 30,2 mmHg, l'administration d'une dose unique matinale du collyre travoprost-timolol a entraîné un abaissement de la TIO de 8,7 à 11,5 mmHg. L'effet hypotenseur était ainsi supérieur de 1,0 à 2,4 par rapport au travoprost 40 μg/ml avec une dose vespérale unique et de 1,9 à 3,3 mmHg par rapport au timolol 5 mg/ml 2 fois par jour. La TIO matinale moyenne (8.00 heures–24 heures après la dernière dose du collyre travoprost-timolol) a été abaissée significativement davantage par collyre travoprost-timolol que par travoprost. Les différences mesurées à 10.00 heures et à 16.00 heures n'étaient pas statistiquement significatives.
Dans deux essais cliniques contrôlées sur 3 mois chez des patients avec glaucome à angle ouvert ou hypertension intraoculaire et une TIO initiale de 23 à 26 mmHg, une prise unique le matin du collyre travoprost-timolol a entraîné un abaissement de 7 à 9 mmHg de la tension. L'abaissement moyen de la TIO par collyre travoprost-timolol était plus faible que sous un traitement combiné de travoprost 40 μg/ml 1 fois par jour le soir et timolol 5 mg/ml 1 fois par jour le matin. Les différences n'étaient pas statistiquement significatives.
Dans une étude clinique contrôlée sur 6 semaines réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentant une PIO initiale de 24 à 26 mmHg, la baisse moyenne de la PIO sous collyre travoprost-timolol (conservé avec du polyquaternium-1) (1 goutte par jour, le matin) était de 7,5 à 8,2 mmHg et équivalente à celle obtenue sous collyre travoprost-timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium).
Les critères d'inclusions étaient les mêmes dans toutes les études, sauf en ce qui concerne la TIO et la réponse à des traitements antérieurs visant à diminuer la TIO. Le développement clinique du collyre travoprost-timolol a été effectué auprès de patients avec ou sans traitement préalable. Une réponse insuffisante à une monothérapie ne constituait pas un critère d'inclusion.
Les données issues des études indiquent que l'administration le soir présente éventuellement des avantages en termes d'abaissement moyen de la TIO. On tiendra compte de l'adéquation pour le patient et des éventuels problèmes d'observance lors d'une recommandation d'administration le matin ou le soir.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, qui donne l'acide libre actif par hydrolyse rapide de l'ester dans la cornée. Après une administration quotidienne du collyre travoprost-timolol conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N = 22) pendant 5 jours, l'acide libre de travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94,4%) et n'était généralement pas détectable une heure après l'instillation. Lorsqu'elles étaient quantifiables (≥ 0,01 ng/ml, limite de quantification du test), les concentrations se situaient entre 0,01 et 0,03 ng/ml. La Cmax moyenne du timolol à l'état stationnaire était 1,34 ng/ml et le Tmax était atteint 0,69 heure après une prise journalière unique du collyre travoprost-timolol.
Distribution
L'acide libre de travoprost est mesurable dans l'humeur aqueuse chez l'animal pendant les premières heures et dans le plasma humain jusqu'à une heure après l'application du collyre travoprost-timolol dans l'œil. Après une application oculaire chez l'homme, le timolol est mesurable durant 12 heures dans l'humeur aqueuse et le collyre travoprost-timolol durant 12 heures dans le plasma.
Métabolisme
Le travoprost et son acide libre actif sont principalement métabolisés au niveau systémique, comme la prostaglandine F2α endogène: réduction de liaison double 13-14, oxydation du groupe 15-hydroxyl et scission β-oxydative de la chaîne latérale supérieure.
Le timolol est principalement métabolisé par le CYP2D6 et il suit deux voies métaboliques. L'une d'entre elles conduit à une chaîne latérale éthanolamine sur le cycle thiazidiazole et l'autre entraîne la formation d'une chaîne latérale éthanolique sur l'azote de la morpholine et d'une seconde chaîne latérale semblable avec une fonction carbonyel adjacente à l'azote. Le métabolisme du timolol n'a pas lieu dans l'œil.
Élimination
La forme d'acide libre du travoprost et ses métabolites sont principalement excrétés par voie rénale. Moins de 2% de la dose oculaire de travoprost sont retrouvés dans l'urine sous forme d'acide libre. Le timolol et ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale. Environ 20% d'une dose de timolol sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée, le reste étant métabolisé puis aussi excrété dans l'urine. La demi-vie plasmatique du timolol est de 4 heures après application oculaire du collyre travoprost-timolol, tandis que la demi-vie plasmatique du travoprost n'a pas pu être déterminée en raison de sa faible concentration et de sa disparition rapide.
Pharmacogénomique
En comparaison avec des métaboliseurs rapides, des concentrations plasmatiques plus élevées de timolol ont été trouvées chez des métaboliseurs lents du CYP2D6. Après l'addition de timolol ophtalmique, des résultats similaires ont été obtenus.
Données précliniquesAucun effets indésirables oculaires ou systémiques n'a été observé chez des lapins traités par 3 applications topiques par jour du collyre travoprost-timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou avec du polyquaternium-1).
Le collyre travoprost-timolol conservé avec le polyquaternium-1 a entrainé une toxicité minimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservés avec du chlorure de benzalkonium, lors de l'application sur les cellules cornéennes humaines ou après administration locale oculaire chez le lapin.
Le profil de sécurité aussi bien oculaire que systémique des différents composants a été bien étudié. Les études sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la carcinogénicité avec les différents composants n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Travoprost
Pendant l'organogenèse, l'administration sous-cutanée aux rates portantes de 10 µg/kg/jour de travoprost, qui correspond à 34 fois la dose clinique, a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations (sternèbre fusionné, hydroencéphalie). Le travoprost à une dose de 10 µg/kg/jour entraîne des pertes après implantation. Le NOEL de la perte après implantation se situe à 3 µg/kg/jour (10 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
Les études de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal chez la souris ont montré une augmentation du nombre moyen de résorptions précoces et une diminution du nombre total et moyen de fœtus viables par femelle gestante après administration sous-cutanée de 1 µg/kg/jour (1,7 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL pour la toxicité embryo-fœtale s'est élevé à 0,3 µg/kg/jour (0,5 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
Chez les souris et les rats, un taux élevé de perte fœtale a été observé à 1 µg/kg/jour (116,2 pg/ml) et 10 µg/kg/jour (1’790 pg/ml), ce qui correspondait à 4,5 et 70 fois l'exposition clinique (25 pg/ml).
Dans les études de développement pré- et postnatal chez des rats, des issues de grossesse défavorables (létalité embryo-fœtale, fausse-couche, naissance prématurée), un faible poids de naissance et des retards de développement ont été observés dans la progéniture F1 après administration sous-cutanée de ≥ 0,12 μg/kg/jour (0,4 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL s'élevait à 0,1 µg/kg/jour (0,3 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL pour la progéniture F2 s'élevait à 0,36 µg/kg/jour (1,2 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
Timolol
Les études de tératogénicité du timolol réalisées sur la souris, le rat et le lapin en doses orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (675 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle) n'ont fourni aucun indice de malformations fœtales. Bien qu'une ossification fœtale retardée ait été observée avec cette dose chez le rat, aucun évènement indésirable en ce qui concerne le développement postnatal des descendants n'est survenu. Des doses de 1’000 mg/kg/jour (13’500 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle) ont été maternotoxiques chez la souris et ont conduit à un nombre plus important de résorptions fœtales. Un nombre plus important de résorptions fœtales a également été observé chez le lapin à 100 mg/kg/jour (5’400 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle); toutefois sans toxicité maternelle visible dans ce cas. Les études de fertilité avec timolol chez le rat n'ont montré aucune influence sur la fertilité à une dose orale de jusqu'à 150 mg/kg/jour ou jusqu'à 4’050 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle.
Remarques particulièresStabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Le collyre TravoTim-Vision ne doit pas être utilisé plus de 4 semaines après l'ouverture du flacon.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le patient retirera la feuille de protection du flacon juste avant la première utilisation.
Bien fermer le flacon après utilisation.
Numéro d’autorisation67232 (Swissmedic).
Présentation2,5 ml (B).
3 × 2,5 ml (B).
Titulaire de l’autorisationOmniVision AG, 8212 Neuhausen.
Mise à jour de l’informationMars 2021.
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