Données précliniques

Aucun effets indésirables oculaires ou systémiques n'a été observé chez des lapins traités par 3 applications topiques par jour du collyre travoprost-timolol (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou avec du polyquaternium-1).
Le collyre travoprost-timolol conservé avec le polyquaternium-1 a entrainé une toxicité minimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservés avec du chlorure de benzalkonium, lors de l'application sur les cellules cornéennes humaines ou après administration locale oculaire chez le lapin.
Le profil de sécurité aussi bien oculaire que systémique des différents composants a été bien étudié. Les études sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité et la carcinogénicité avec les différents composants n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Travoprost
Pendant l'organogenèse, l'administration sous-cutanée aux rates portantes de 10 µg/kg/jour de travoprost, qui correspond à 34 fois la dose clinique, a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations (sternèbre fusionné, hydroencéphalie). Le travoprost à une dose de 10 µg/kg/jour entraîne des pertes après implantation. Le NOEL de la perte après implantation se situe à 3 µg/kg/jour (10 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
Les études de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal chez la souris ont montré une augmentation du nombre moyen de résorptions précoces et une diminution du nombre total et moyen de fœtus viables par femelle gestante après administration sous-cutanée de 1 µg/kg/jour (1,7 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL pour la toxicité embryo-fœtale s'est élevé à 0,3 µg/kg/jour (0,5 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
Chez les souris et les rats, un taux élevé de perte fœtale a été observé à 1 µg/kg/jour (116,2 pg/ml) et 10 µg/kg/jour (1’790 pg/ml), ce qui correspondait à 4,5 et 70 fois l'exposition clinique (25 pg/ml).
Dans les études de développement pré- et postnatal chez des rats, des issues de grossesse défavorables (létalité embryo-fœtale, fausse-couche, naissance prématurée), un faible poids de naissance et des retards de développement ont été observés dans la progéniture F1 après administration sous-cutanée de ≥ 0,12 μg/kg/jour (0,4 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL s'élevait à 0,1 µg/kg/jour (0,3 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle). Le NOEL pour la progéniture F2 s'élevait à 0,36 µg/kg/jour (1,2 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle).
Timolol
Les études de tératogénicité du timolol réalisées sur la souris, le rat et le lapin en doses orales allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (675 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle) n'ont fourni aucun indice de malformations fœtales. Bien qu'une ossification fœtale retardée ait été observée avec cette dose chez le rat, aucun évènement indésirable en ce qui concerne le développement postnatal des descendants n'est survenu. Des doses de 1’000 mg/kg/jour (13’500 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle) ont été maternotoxiques chez la souris et ont conduit à un nombre plus important de résorptions fœtales. Un nombre plus important de résorptions fœtales a également été observé chez le lapin à 100 mg/kg/jour (5’400 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle); toutefois sans toxicité maternelle visible dans ce cas. Les études de fertilité avec timolol chez le rat n'ont montré aucune influence sur la fertilité à une dose orale de jusqu'à 150 mg/kg/jour ou jusqu'à 4’050 fois la dose clinique, sur la base de la surface corporelle.