Propriétés/Effets

Code ATC
L01ED02
Mécanisme d'action
Le céritinib est un inhibiteur oral sélectif de l'ALK kinase. Il inhibe l'auto-phosphorylation de l'ALK, la phosphorylation induite par l'ALK des protéines de signalisation situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses dépendantes de l'ALK in vitro et in vivo.
En cas de CPNPC, les translocations d'ALK entraînent l'expression de la protéine de fusion correspondante et l'altération de la voie de signalisation de l'ALK qui en découle. Chez la plupart des patients atteints de CPNPC, EML4 est le partenaire de translocation de l'ALK. Il se crée une protéine de fusion EML4-ALK contenant le domaine de protéine kinase de l'ALK fusionné à l'extrémité Nterminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité de l'EML4-ALK-kinase dans une lignée cellulaire de CPNPC (H2228), ce qui a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro ainsi que, chez la souris et le rat, la régression des tumeurs dans les xénotransplants de H2228.
Pharmacodynamique
Dans un panel de kinases à 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que 2 autres kinases avec une puissance environ 50 fois inférieure à celle de l'ALK. Pour toutes les autres kinases du panel, une puissance 500 fois inférieure à celle observée pour l'ALK a été constatée, ce qui porte à conclure à un degré élevé de sélectivité.
Efficacité clinique
Étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8)
L'étude A2112 ouverte et multicentrique d'optimisation de la dose (ASCEND-8) a porté sur l'efficacité de la dose de 450 mg de Zykadia prise pendant un repas. Au total, 147 patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique, non traité précédemment, ont été randomisés pour recevoir 450 mg de Zykadia une fois par jour pendant un repas (N = 73) ou 750 mg de Zykadia une fois par jour à jeun (N = 74). Les résultats ALK positifs ont été déterminés à l'aide du test VENTANA IHC. L'un des critères d'évaluation de l'efficacité secondaires importants était le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères RECIST 1.1 d'après l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC).
Les caractéristiques de la population de patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique non traités auparavant dans le bras de traitement avec 450 mg de Zykadia pris pendant un repas et celui avec 750 mg de Zykadia pris à jeun sont résumées dans le tableau 2:
Tableau 2: ASCEND-8 (étude A2112) – Résumé des caractéristiques démographiques de patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique non traités auparavant dans le bras de traitement avec 450 mg de Zykadia pris pendant un repas et celui avec 750 mg de Zykadia pris à jeun:

CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif, non précédemment traité – Étude de phase III randomisée A2301 (ASCEND-4)
L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif avec histologie non squameuse (avec ou sans métastases cérébrales), n'ayant encore fait l'objet d'aucun traitement anticancéreux systémique (dont inhibiteurs de l'ALK), à l'exception de traitements néoadjuvants ou adjuvants, ont été démontrées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2301.
Au total, 376 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 (stratification selon score de performances de l'OMS, chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure éventuelle, ainsi que présence ou non de métastases cérébrales lors de la sélection) et ont reçu du céritinib (750 mg à jeun) ou une chimiothérapie (à la discrétion du médecin d'étude: pémétrexed 500 mg/m2 plus cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine [ASC 5–6], administrés tous les 21 jours). Les patients achevant quatre cycles de chimiothérapie sans progression de la maladie (induction) ont ensuite reçu du pémétrexed (500 mg/m2) tous les 21 jours en monothérapie d'entretien. 189 patients ont été répartis dans le groupe céritinib selon la randomisation, 187 dans le groupe chimiothérapie.
Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients placés dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independent Review Committee, BIRC). Sur les 145 patients (72,4%) qui ont interrompu le traitement dans le groupe chimiothérapie, cent cinq (105) ont ensuite reçu un inhibiteur de l'ALK comme premier traitement anticancéreux. Parmi ces patients, 81 ont reçu du céritinib. La durée médiane du suivi a été de 19,7 mois (de la randomisation à la date de fin).
Avec une réduction du risque évaluée à 45% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) selon une évaluation du BIRC (HR: 0,55 avec IC à 95%: 0,42; 0,73, p < 0,001). La PFS médiane a été de 16,6 mois (IC à 95%: 12,6; 27,2) dans le groupe céritinib et de 8,1 mois (IC à 95%: 5,8; 11,1) dans le groupe chimiothérapie.
L'utilité a également été étayée par l'évaluation du taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR) et du taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR). L'ORR, évalué par le BIRC, a été de 72,5% (IC à 95%: 65,5; 78,7) dans le groupe céritinib et de 26,7% (IC à 95%: 20,5; 33,7) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la durée médiane de la réponse (Duration of Response, DOR), évaluée par le BIRC, a été de 23,9 mois (IC à 95%: 16,6; NE) et 11,1 mois (IC à 95%: 7,8; 16,4), respectivement.
Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse principale, car 107 décès avaient été enregistrés (soit environ 42,3% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS). Dans le groupe céritinib, le nombre de décès a été inférieur (48 événements, 25,4%) à celui du groupe chimiothérapie (59 événements, 31,6%); cela indique un avantage pour le groupe céritinib (HR: 0,73 avec IC à 95%: 0,50; 1,08, test du logrank unilatéral stratifié: p = 0,056; non statistiquement significatif). L'OS médiane n'était pas évaluable dans le groupe céritinib et s'élevait à 26,2 mois dans le groupe chimiothérapie (IC à 95%: 22,8; NE). Le taux d'OS évalué (IC à 95%) après 24 mois était de 70,6% (62,2; 77,5) dans le groupe céritinib et de 58,2% (47,6; 67,5) dans le groupe chimiothérapie.
A la fin de l'analyse de l'OS, 113 (59,8%) patients du groupe céritinib et 122 (65,2%) patients du groupe chimiothérapie étaient décédés. L'OS médiane s'élevait à 62,9 mois (IC à 95%: 44,2; 77,6) et respectivement, 40,7 mois (IC à 95%: 28,5; 54,5) dans le groupe céritinib et le groupe chimiothérapie. Dans le groupe céritinib, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité a été établie, se situant à 24% par comparaison au groupe chimiothérapie (HR 0,76; IC à 95%: 0,59; 0,99; p = 0,020).
Dans le cadre de l'étude A2301, la réponse intracrânienne de 44 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite (22 patients dans le groupe céritinib et 22 dans le groupe chimiothérapie) a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC sur la base de critères RECIST 1.1 modifiés (jusqu'à cinq lésions cérébrales). L'ORR intracrânien (OIRR) a été plus élevé dans le groupe céritinib (72,7%, IC à 95%: 49,8; 89,3) que dans le groupe chimiothérapie (27,3%, IC à 95%: 10,7; 50,2). Parmi les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite, 59,1% (13/22) des patients du groupe céritinib et 81,8% (18/22) de ceux du groupe chimiothérapie n'avaient précédemment reçu aucune radiothérapie du cerveau. Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, a été plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales a été de 10,7 mois (IC à 95%: 8,1; 16,4) dans le groupe céritinib et de 6,7 mois (IC à 95%: 4,1; 10,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,70; IC à 95%: 0,44; 1,12). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales a été de 26,3 mois (IC à 95%: 15,4; 27,7) dans le groupe céritinib et de 8,3 mois (IC à 95%: 6,0; 13,7) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,48; IC à 95%: 0,33; 0,69).
CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif, prétraité – Étude de phase III randomisée A2303 (ASCEND-5)
L'efficacité et la sécurité de Zykadia dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique, ALK positif (avec ou sans métastases cérébrales), précédemment traité à l'aide de crizotinib, ont été démontrées dans le cadre de l'étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert A2303.
Au total, 231 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude. 115 patients ont été placés dans le groupe céritinib (750 mg une fois par jour à jeun) et 116 dans le groupe chimiothérapie (pémétrexed ou docétaxel). 73 patients ont reçu du docétaxel et 40 du pémétrexed.
Après une première progression, les patients ont pu continuer le traitement de l'étude qui leur avait été attribué, si le médecin d'étude estimait qu'il présentait encore une utilité clinique. Les patients placés dans le groupe chimiothérapie selon la randomisation ont pu recevoir un traitement supplémentaire avec du céritinib après une progression de la maladie définie par RECIST et confirmée par le BIRC.
La durée médiane du suivi a été de 16,5 mois (de la randomisation à la date de fin).
Avec une réduction du risque évaluée à 51% dans le groupe céritinib par rapport au groupe chimiothérapie, l'objectif principal de l'étude a été atteint, à savoir la preuve d'une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la PFS sur la base d'une évaluation du BIRC (HR: 0,49 avec IC à 95%: 0,36; 0,67). La PFS médiane a été de 5,4 mois (IC à 95%: 4,1; 6,9) dans le groupe céritinib et de 1,6 mois (IC à 95%: 1,4; 2,8) dans le groupe chimiothérapie.
L'utilité a été également été étayée par l'analyse de l'ORR et du DCR. Le céritinib a en outre amélioré l'ORR évalué par le BIRC avec une réponse durable en comparaison avec la chimiothérapie.
L'ORR, évalué par le BIRC, a été de 39,1% (IC à 95%: 30,2; 48,7) dans le groupe céritinib et de 6,9% (IC à 95%: 3,0; 13,1) dans le groupe chimiothérapie, tandis que la DOR médiane, évaluée par le BIRC, a été de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,9) et 8,3 mois (IC à 95%: 3,5; NE), respectivement.
Les données concernant la survie globale n'étaient pas encore significatives au moment de l'analyse, car 48 décès (41,7%) avaient été enregistrés dans le groupe céritinib et 50 (43,1%) dans le groupe chimiothérapie. Cela correspond à environ 50% des événements nécessaires à l'analyse finale de l'OS. En outre, 81 patients (69,8%) du groupe chimiothérapie ont ensuite reçu du céritinib comme premier traitement antinéoplasique après l'interruption du traitement de l'étude.
Dans le cadre de l'étude A2303, la réponse intracrânienne de 133 patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude a été évaluée par un neuroradiologue du BIRC (66 patients dans le groupe Céritinib et 67 dans le groupe chimiothérapie). L'ORR intracrânien (OIRR) des patients présentant des métastases cérébrales mesurables au début de l'étude et ayant subi au moins un examen radiologique par la suite a donc été plus élevé dans le groupe céritinib (35,3%, IC à 95%: 14,2; 61,7) que dans le groupe chimiothérapie (5,0%, IC à 95%: 0,1; 24,9).
Dans les deux sous-groupes de patients (avec et sans métastases cérébrales), la PFS médiane évaluée par le BIRC et le médecin d'étude, sur la base des critères RECIST 1.1, a été plus longue dans le groupe céritinib que dans le groupe chimiothérapie. La PFS médiane des patients atteints de métastases cérébrales a été de 4,4 mois (IC à 95%: 3,4; 6,2) dans le groupe céritinib et de 1,5 mois (IC à 95%: 1,3; 1,8) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,54; IC à 95%: 0,36; 0,80). La PFS médiane chez les patients sans métastases cérébrales a été de 8,3 mois (IC à 95%: 4,1; 14,0) dans le groupe céritinib et de 2,8 mois (IC à 95%: 1,4; 4,1) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,41, IC à 95%: 0,24; 0,69).
Étude à groupe unique
L'utilisation de Zykadia pour le traitement du CPNPC ALK positif a été étudiée dans deux études multicentriques à groupe unique: l'étude de phase I X2101 et celle de phase II A2201.
Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST), selon l'évaluation du médecin d'étude, chez des patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun. D'autres évaluations ont porté notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).
Dans l'étude X2101, un total de 163 patients atteints de CPNPC ALK positif ayant déjà reçu auparavant un traitement par un inhibiteur de l'ALK ont été traités par une dose de 750 mg de Zykadia à jeun.
Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi de l'étude X2101 était de 10,2 mois (IC à 95%: 0,1; 24,1). Chez les 163 patients atteints de CPNPC ALK positif de cette étude, l'ORR a été de 56,4% (IC à 95%: 48,5; 64,2) selon l'évaluation du médecin d'étude et de 46,0% (IC à 95%: 38,2; 54,0) selon l'évaluation d'un comité indépendant. La DOR médiane des patients répondant au traitement a été de 8,3 mois (IC à 95%: 6,8; 9,7) et la PFS médiane de 6,9 mois (IC à 95%: 5,6; 8,7). L'OS a été de 16,7 mois (IC à 95%: 14,8; NE).
Dans une deuxième étude, A2201, également non contrôlée, l'efficacité et la sécurité de 750 mg de céritinib à jeun ont été étudiées chez des patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique. L'étude a inclus 140 patients traités auparavant avec 1 à 3 chimiothérapies cytotoxiques, suivies de crizotinib, et dont la maladie avait progressé sous crizotinib.
Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi était de 7,4 mois (IC à 95%: 0,1; 14,0). L'ORR selon l'évaluation du médecin d'étude a été de 37,1% (IC à 95%: 29,1; 45,7) et de 34,3% (IC à 95%: 26,5; 42,8) selon l'évaluation d'un comité indépendant. Chez les patients répondant au traitement, la durée de la réponse a été de 9,2 mois (IC à 95%: 5,6; NE) et la PFS médiane de 5,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,4). L'OS a été de 14,0 mois (IC à 95%: 10,3; 14,0).
Patients avec métastases cérébrales
Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS ont été numériquement inférieurs, mais encore comparables à ceux observés pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans l'étude X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7; 61,3) chez les patients avec métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8; 76,1) chez les patients sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4; 8,3) chez les patients avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9; 11,0) chez les patients sans métastases cérébrales; la PFS médiane a été de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9; 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3; 11,1). Dans l'étude A2201, le taux de réponse a été de 33,0% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour les patients sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Aucune donnée disponible.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Aucune donnée disponible.