Interactions

Principes actifs susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques du céritinib
Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib à jeun avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/Pgp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul.
L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs du CYP3A entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), un transporteur d'efflux. L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la Pgp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la Pgp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
Principes actifs susceptibles de diminuer la concentration plasmatique du céritinib
Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib à jeun et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/Pgp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/Pgp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
Principes actifs dont la concentration plasmatique pourrait être modifiée par le céritinib
D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) du midazolam à un niveau 5,4 fois supérieur (4,6; 6,3) comparé à l'administration exclusive de midazolam.
L'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP3A ou avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (p.ex. astémizole, cisapride, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus) doit être évitée. Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP3A et ont une marge thérapeutique étroite.
L'administration concomitante d'une dose unique de warfarine (un substrat du CYP2C9) après un traitement de trois semaines des patients par Zykadia (750 mg chaque jour à jeun) a entraîné une augmentation de l'ASCinf (IC à 90%) de la s-warfarine de 54% (36%, 75%) comparé à l'administration exclusive de warfarine. L'administration concomitante de Zykadia avec des substrats principalement métabolisés par le CYP2C9 ou avec des substrats du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite connue (phénytoïne et warfarine) doit être évitée. Si cela est inévitable, il convient d'envisager une diminution de la dose des médicaments administrés en même temps qui sont des substrats du CYP2C9 et ont une marge thérapeutique étroite. En cas d'administration concomitante inévitable de warfarine, la fréquence des contrôles de l'INR (International Normalized Ratio) doit être augmentée, l'effet anticoagulant de la warfarine pouvant être renforcé.
Comme l'indiquent les données obtenues in vitro, le céritinib à des concentrations cliniquement significatives inhibe aussi le CYP2A6 et le CYP2E1. Le céritinib pourrait donc augmenter les concentrations plasmatiques de principes actifs principalement métabolisés par ces enzymes s'ils sont administrés en même temps. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de substrats du CYP2A6 et du CYP2E1, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
Substrats des transporteurs
D'après les données obtenues in vitro, le céritinib, aux concentrations cliniquement significatives, n'est pas un inhibiteur des transporteurs d'efflux apical, BCRP, P-gp et MRP2, des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux d'anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs rénaux de cations organiques OCT1 et OCT2. Les interactions médicamenteuses cliniques dues à une inhibition des substrats de ces transporteurs par le céritinib sont donc peu probables.
Principes actifs modifiant le pH gastrique
Les principes actifs réduisant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides) peuvent altérer la solubilité du céritinib et diminuer sa biodisponibilité car la solubilité du céritinib est dépendante du pH et car le céritinib s'avère être in vitro insuffisamment soluble lorsque le pH augmente. Dans une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains (N = 22), l'administration concomitante d'une dose unique de céritinib (750 mg) à jeun et d'une dose quotidienne de 40 mg d'ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant six jours a diminué l'exposition au céritinib (l'ASCinf et la Cmax ont diminué de 76% et 79%). Aucune étude formelle visant à déterminer l'effet de substances antiacides sur la biodisponibilité du céritinib à l'état d'équilibre n'a été réalisée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de substances antiacides.
Interactions avec les aliments/boissons
Zykadia doit être pris au cours d'un repas. La biodisponibilité du céritinib augmente en présence d'aliments (voir «Pharmacocinétique»).
Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, qui peuvent inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et augmenter la biodisponibilité du céritinib.