Pharmacocinétique

Absorption
Les concentrations maximales (Cmax) de céritinib dans le plasma sont atteintes environ 4 à 6 heures après l'administration orale au patient. La biodisponibilité absolue du céritinib n'a pas été déterminée. L'absorption orale a été estimée à ≥25% sur la base des proportions de métabolites dans les fèces.
L'exposition systémique au céritinib a augmenté en cas d'administration concomitante de nourriture. Chez les sujets sains prenant une dose unique de 750 mg (comprimé) de céritinib avec un repas pauvre en graisse (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou avec un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib ont été env. 39% et 64% plus élevées (Cmax supérieure d'env. 42% et 58%) que lors de la prise à jeun.
Chez les sujets sains prenant une dose unique de 500 mg (capsules) de céritinib lors d'un repas pauvre en graisses (avec env. 330 kilocalories et 9 g de graisses) ou d'un repas riche en graisses (avec env. 1000 kilocalories et 58 g de graisses), les valeurs d'ASCinf du céritinib ont été env. 58% et 73% plus élevées (Cmax supérieure d'env. 43% et 41%) que lors de la prise à jeun.
Après l'administration d'une dose unique de céritinib à jeun, l'exposition plasmatique au céritinib, reflétée par les valeurs de Cmax et ASClast, a augmenté proportionnellement à la dose dans la plage posologique de 50 à 750 mg. Par contre, après une administration quotidienne répétée, contrairement à l'administration d'une dose unique, la concentration pré-dose (Cmin) a semblé augmenter dans une plus large mesure que proportionnellement à la dose.
Dans une étude d'optimisation de la dose portant sur Zykadia et comparant des doses quotidiennes de 450 mg ou 600 mg, prises avec un repas (env. 100 à 500 kcal et 1,5 à 15 g de graisse), avec une dose quotidienne de 750 mg prise à jeun, l'exposition systémique à l'état d'équilibre entre le groupe recevant 450 mg avec un repas (N = 36) et le groupe recevant 750 mg à jeun (N = 31) était comparable, avec une légère augmentation de l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre de 4% (-13%, 24%) et de la Cmax (IC à 90%) de 3% (-14%, 22%). En revanche, dans le groupe recevant 600 mg avec un repas (N = 30), l'ASC (IC à 90%) à l'état d'équilibre et la Cmax (IC à 90%) ont augmenté de 24% (3%, 49%) et de 25% (4%, 49%), respectivement, par rapport au groupe recevant 750 mg à jeun. La dose maximale recommandée de Zykadia est de 450 mg une fois par jour, à prendre par voie orale avec un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10 000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia de 750 mg à jeun. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.
Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), mais pas de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ou de la MRP2 (Multidrug-Resistance associated Protein 2). La perméabilité passive apparente du céritinib in vitro s'est avérée faible.
Aucune donnée n'est disponible concernant le rapport d'exposition hémato-encéphalique chez l'être humain.
Métabolisme
Les études in vitro montrent que le céritinib est principalement métabolisé par le CYP3A.
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif à jeun, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'Odésalkylation et la Nformylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib Odésalkylé a en outre été constatée.
Élimination
Après l'administration à jeun de doses uniques de céritinib par voie orale, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique terminale apparente (T1/2) du céritinib dans une plage posologique de 400 à 750 mg a été, chez les patients, de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un état d'équilibre (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.
La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib sous prise quotidienne de 750 mg était plus basse à l'état d'équilibre (33,2 l/h) qu'après une dose orale unique de 750 mg (88,5 l/h), ce qui suggère une PK du céritinib non linéaire dans le temps, probablement due à une auto-inhibition du CYP3A par le céritinib.
Les fèces sont la principale voie d'excrétion du céritinib et de ses métabolites. En moyenne, 68% d'une dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée. Seulement 1,3% de la dose administrée par voie orale se retrouve dans les urines.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du céritinib après administration d'une dose unique (750 mg à jeun) a été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A, N = 8), modérée (classe Child-Pugh B, N = 7) ou sévère (classe Child-Pugh C, N = 7), ainsi que chez huit sujets en bonne santé, ayant une fonction hépatique normale.
Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) au céritinib était augmentée de 18% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et de 2% chez ceux atteints d'insuffisance hépatique modérée.
En cas d'insuffisance hépatique sévère, la moyenne géométrique de l'exposition systémique (ASCinf) au céritinib était augmentée de 66% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, selon les données disponibles, l'élimination du céritinib via les reins est négligeable (1,3% d'une dose orale unique).
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population avec 546 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), 345 patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr 60 à < 90 ml/min) et 82 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à < 60 ml/min), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale. Ceci suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques de Zykadia.
Polymorphismes génétiques
Effets de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique
Dans des analyses pharmacocinétiques de population, l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au céritinib.
Électro-physiologie cardiaque
Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans sept études cliniques (948 patients ont été inclus dans l'analyse des ECG). Une analyse catégorielle des valeurs aberrantes de données d'ECG après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre a permis d'évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT.
Une analyse des données d'ECG des valeurs aberrantes catégorisées a mis en évidence l'apparition d'un QTc > 500 ms chez 12 patients (1,3%). 58 patients (6,3%) ont présenté un allongement du QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse groupée des données de sept études cliniques a montré que l'allongement pronostiqué de l'intervalle QTc par rapport à la valeur de référence était inférieur à 20 ms avec la Cmax moyenne à l'état d'équilibre.
Les patients atteints de maladies cardiovasculaires préexistantes ont été exclus de la participation aux études cliniques.