Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Les études sur la pharmacologie de sécurité semblent indiquer que le céritinib n'exerce apparemment aucune influence sur les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. L'IC50 de l'inhibition exercée par le céritinib sur le canal potassique hERG in vitro était de 0,4 micromolaire entre 33 °C et 35 °C (proche de la température du corps). Une étude de télémétrie in vivo chez le singe a révélé un allongement modéré du QT après la prise de la dose maximale de céritinib chez 1 animal sur 4. Les études d'ECG chez le singe n'ont révélé ni allongement du QT, ni anomalies à l'ECG après 4 ou 13 semaines d'administration de céritinib.
Chez le rat, le céritinib traverse la barrière hémato-encéphalique intacte avec un rapport d'exposition hémato-encéphalique (rapport ASCinf) d'environ 15%.
Génotoxicité
Le test d'Ames avec le céritinib a révélé que la substance n'est pas un mutagène potentiel, et l'essai d'aberration chromosomique sur des cultures de lymphocytes issus du sang périphérique humain n'a pas révélé de potentiel d'aberrations chromosomiques. Le test du micronoyau réalisé sur des lymphocytes du sang périphérique humain était négatif. Un test du micronoyau in vivo chez le rat n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la moelle osseuse après l'administration orale.
Mutagénicité
Aucune étude de mutagénicité du céritinib n'a été réalisée.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité du céritinib n'a été réalisée.
Toxicité pour la reproduction
Fertilité
Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. les études portant sur le développement embryo-fœtal) chez la rate et la lapine gravides n'ont pas révélé d'effet fœtotoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée dans les études cliniques. Aucune étude non clinique formelle n'a été réalisée concernant les effets potentiels du céritinib sur la fertilité.
Études de toxicité en administration répétée
La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sous-muqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intrahépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles ont été partiellement à totalement réversibles.