Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité
Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5 × > LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. Une élévation simultanée de l'ALT/AST à plus de trois fois la limite supérieure de la norme et du taux de bilirubine totale à plus de deux fois la limite supérieure de la norme, en cas de valeur normale de la phosphatase alcaline, peuvent être des signes d'une éventuelle lésion hépatique d'origine médicamenteuse; celle-ci est survenue chez moins de 1% des patients dans les études cliniques. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.
Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie sévères menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par Zykadia lors des études cliniques. Dans la plupart des cas de pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie sévère mettant en jeu le pronostic vital, l'interruption du traitement par Zykadia a conduit à une amélioration ou une résolution des symptômes.
Les patients doivent être examinés afin de déceler des symptômes pulmonaires évocateurs d'une PID/pneumopathie. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues et le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement chez les patients ayant reçu un diagnostic de PID/pneumopathie associée au traitement, quel qu'en soit le grade (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Allongement de l'intervalle QT
Le céritinib provoque des allongements dose-dépendants de l'intervalle QTc. Des allongements du QTc ont été observés dans les études cliniques chez les patients traités par Zykadia, ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmies ventriculaires (par ex. torsade de pointes) ou de mort subite.
L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. Chez les patients chez lesquels un allongement du QTc à plus de 500 ms ou une variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence survient et qui présentent en même temps des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'à ce que l'intervalle QTc retombe à la valeur de référence ou en dessous de 481 ms. Ensuite, le traitement peut être repris en réduisant la dose de 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Bradycardie
Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres principes actifs connus pour entraîner des bradycardies (p.ex. bêtabloquants, antagonistes du calcium non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite d'un palier après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Effets indésirables gastro-intestinaux
Dans l'étude A2112 d'optimisation de la dose (ASCEND-8), 76,9% des 108 patients qui ont été traités par la dose recommandée de 450 mg de Zykadia, prise pendant un repas, ont présenté des diarrhées, des nausées ou des vomissements. La majorité de ces événements étaient de grade 1 (52,8%) ou de grade 2 (22,2%). Chez deux patients (1,9%), des événements de grade 3 sont survenus (diarrhées et vomissements). Chez neuf patients (8,3%), le traitement par le médicament de l'étude a dû être interrompu à cause de diarrhées et de nausées. Chez un patient (0,9%), un ajustement posologique a été nécessaire en raison de vomissements. L'incidence et les effets secondaires gastro-intestinaux graves étaient plus élevés chez les patients traités par 750 mg de Zykadia pris à jeun (diarrhées 76%, nausées 50%, vomissements 56%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 12% des patients) que chez les patients ayant pris 450 mg pendant un repas (diarrhées 56%, nausées 45%, vomissements 35%; un événement de grade 3/4 a été signalé chez 1,1% des patients).
Les diarrhées, nausées et vomissements n'ont nécessité la diminution de la dose de Zykadia ou l'arrêt de la prise chez aucun patient (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement peut être interrompu ou la posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la dose suivante programmée.
Valeurs de laboratoire anormales pour la glycémie
Des valeurs de laboratoire anormales (élevées) pour la glycémie ont été obtenues chez 58,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques, dont 11,6% correspondaient au grade 3/4. La fréquence de l'élévation de la glycémie, indiquée par les valeurs de laboratoire, a été semblable chez les patients traités par céritinib ou chimiothérapie.
Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes. La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou, selon le cas, d'optimiser un traitement antihyperglycémique. (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Élévation des valeurs de la lipase et/ou de l'amylase
Une pancréatite est survenue chez moins de 1% des patients traités par Zykadia (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Une élévation des valeurs de la lipase et de l'amylase a été observée chez des patients qui ont reçu Zykadia dans des études cliniques.
Il convient de ce fait de surveiller les valeurs de la lipase et de l'amylase avant de commencer le traitement par Zykadia, puis à intervalles réguliers, si indiqué cliniquement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dose, il est donc pratiquement «sans sodium».