Propriétés/Effets

Code ATC
L02BB04
Mécanisme d'action
XTANDI est un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes (AR), qui en bloque plusieurs étapes. XTANDI inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs sans exercer de propriétés agonistes, inhibe par conséquent la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe leur fixation à l'ADN, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par XTANDI freine la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et induit l'apoptose et la régression tumorale.
Pharmacodynamique
L'effet pharmacodynamique a été observé dans les études suivantes et le taux de réponse du PSA (défini comme une ≥ réduction de 50% par rapport à la valeur de départ) pour l'enzalutamide était de 54% par rapport au contrôle contre 1,5% dans l'étude AFFIRM, 78% contre 3,5% dans l'étude PREVAIL, 82,1% contre 20,9% dans l'étude TERRAIN, 81,3% contre 31,3% dans l'étude STRIVE et 76,3% contre 2,4% dans l'étude PROSPER (voir « Efficacité clinique » pour des détails sur la conception de l'étude).
Efficacité clinique
Des patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatique (ARCHES), des patients présentant une récidive biochimique (BCR) à haut risque de métastases (EMBARK), d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (PROSPER) et résistant à la castration métastatique (AFFIRM, PREVAIL) dont la maladie avait progressé après un traitement par docétaxel (AFFIRM) ou des patients naïfs de chimiothérapie (ARCHES, PROSPER, PREVAIL, EMBARK) ont été inclus dans cinq études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM, PREVAIL). Tous les patients étaient traités par un analogue de la LHRH ou avaient subi une orchidectomie sauf mention contraire. Au total, 6 535 patients ont été randomisés dans ces cinq études cliniques de phase III respectivement selon un rapport de 2:1 (PROSPER et AFFIRM) et de 1:1 (PREVAIL et ARCHES), pour recevoir soit XTANDI à la dose de 160 mg administrée par voie orale une fois par jour (NARCHES = 574, NPROSPER = 933, NAFFIRM = 800, NPREVAIL = 872), soit le placebo une fois par jour (NARCHES = 576, NPROSPER = 468, NAFFIRM = 399, NPREVAIL = 845). Dans l'étude EMBARK, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 pour recevoir un traitement par 160 mg de XTANDI une fois par jour plus ADT (N = 355), 160 mg de XTANDI une fois par jour en monothérapie en ouvert (N = 355), ou un placebo une fois par jour plus ADT (N = 358) (ADT défini comme étant un agoniste de la LHRH). Il n'était pas nécessaire que les patients prennent de la prednisone.
Patients atteints de cancer de la prostate hormonosensible non métastatique avec BCR à haut risque
L'étude EMBARK portait sur 1 068 patients à haut risque de BCR. Tous les patients avaient préalablement reçu un traitement définitif à visée curative sous la forme d'une prostatectomie radicale ou d'une radiothérapie (dont curiethérapie) ou des deux. Les patients n'étaient pas candidats à une radiothérapie de secours au moment de l'inclusion dans l'étude. L'absence de métastases du carcinome et le haut risque de BCR (défini par un temps de doublement du taux de PSA ≤9 mois) devaient avoir été confirmés chez tous les patients par un examen central indépendant en aveugle (ECIA). Les patients qui avaient antérieurement subi une prostatectomie radicale (avec ou sans radiothérapie) comme traitement primaire du cancer de la prostate devaient en outre présenter des valeurs de PSA ≥1 ng/ml. Les patients qui n'avaient antérieurement reçu qu'une radiothérapie devaient présenter des valeurs de PSA ≥2 ng/ml au-dessus du nadir.
Les patients ont été stratifiés en fonction du taux de PSA à la sélection (≤10 ng/ml vs > 10 ng/ml), du temps de doublement du PSA (≤3 mois vs > 3 mois à ≤9 mois) et de la réalisation préalable d'une hormonothérapie (oui vs non). Pour les patients dont le taux de PSA était indétectable à la semaine 36 (< 0,2 ng/ml), le traitement a été suspendu à la semaine 37, puis réinstauré si le taux de PSA atteignait ≥2,0 ng/ml chez les patients ayant subi une prostatectomie préalable ou ≥5,0 ng/ml chez les patients n'ayant pas subi de prostatectomie préalable. Chez les patients présentant des taux de PSA détectables à la semaine 36 (≥0,2 ng/ml), le traitement a été poursuivi sans interruption jusqu'à ce que les critères d'arrêt définitif du traitement soient remplis. Le traitement était arrêté définitivement lorsque la progression radiographique était confirmée par une évaluation centrale, après une évaluation locale.
Les caractéristiques démographiques et à la référence étaient bien équilibrées entre les trois groupes de traitement. L'âge médian à la randomisation était de 69 ans dans le groupe de traitement par enzalutamide plus ADT et dans le groupe de traitement par enzalutamide en monothérapie. L'âge médian à la randomisation était de 70 ans dans le groupe de traitement par placebo plus ADT. La plupart des patients de la population totale étaient d'origine caucasienne (83,2%); 7,3% étaient asiatiques et 4,4% étaient noirs. Le temps de doublement du PSA (PSA-Doubling-Time, PSADT) médian était de 4,9 mois. Avant l'inclusion dans l'étude, 74% des patients ont reçu un traitement définitif sous la forme de prostatectomie radicale, 75% des patients ont reçu une radiothérapie (dont curiethérapie) et 49% des patients ont reçu les deux types de traitement. Trente-deux pour cent (32%) des patients présentaient un score de Gleason ≥8. Le score ECOG-PS à l'entrée dans l'étude était de 0 pour 92,2% des patients et de 1 pour 7,6% des patients.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans métastases (SSM) chez les patients randomisés pour recevoir enzalutamide plus ADT par comparaison avec les patients randomisés pour recevoir placebo plus ADT. La SSM était définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression radiographique ou le décès (selon la première éventualité) au cours de l'étude.
Un critère d'évaluation secondaire important était la survie globale.
Une réduction statistiquement significative de 58% du risque de développer un événement de SSM (HR = 0,42 [IC à 95%: 0,30; 0,61], p < 0,0001) a été démontrée pour enzalutamide plus ADT par comparaison avec placebo plus ADT. Le délai médian d'apparition d'un événement SSM n'a été atteint dans aucun des deux bras de traitement.
Une analyse intermédiaire de la survie globale prédéfinie était prévue au moment de l'analyse de la SSM. Au moment de l'analyse intermédiaire, les données sur la survie globale n'étaient pas encore complètes et ne montraient pas de différence statistiquement significative chez les patients traités par enzalutamide plus ADT par comparaison avec placebo plus ADT (HR = 0,59 [IC à 95%: 0,38; 0,91]). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
Patients atteints d'un cancer de la prostate hormonosensible métastatique (mHSPC)
L'étude ARCHES a inclus 1150 patients atteints de mHSPC. Les données démographiques et les caractéristiques de référence étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge médian au moment de la randomisation était de 70 ans dans les deux groupes de traitement. La plupart des patients de la population totale étaient caucasiens (80,5%), 13,5% étaient asiatiques et 1,4% étaient noirs. Le score de statut performance (score SP) selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0 pour 78% des patients à l'entrée dans l'étude et de 1 pour 22% des patients.
Jusqu'à 3 mois de traitement de privation androgénique (ADT) avec des agonistes ou des antagonistes de la LHRH ou d'orchidectomie avec ou sans antiandrogènes concomitants ont été autorisés avant le premier jour sans preuve radiologique de progression de la maladie ou d'augmentation des niveaux de PSA avant le jour 1. Il était autorisé jusqu'à 6 mois de traitement si les patients étaient traités par docétaxel. Le traitement simultané par docétaxel n'était pas autorisé pendant l'étude. Les patients atteints de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, de métastases cérébrales connues ou suspectées, d'une maladie leptoméningée active, d'antécédents de convulsions ou d'une affection pouvant contribuer à des convulsions étaient exclus. La thérapie antirésorptive n'était autorisée que pour le traitement de l'ostéoporose.
La survie sans progression radiographique (radiographic progression-free survival, rPFS), déterminée par une évaluation centrale indépendante selon les critères définis par le Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2), était le principal critère d'évaluation. Il était défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première preuve objective de progression radiographique de la maladie ou le décès (quelle qu'en soit la cause, entre le moment de la randomisation et 24 semaines après l'arrêt du produit expérimental), selon la première éventualité. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étudiés dans l'étude étaient le temps nécessaire à la progression des niveaux d'antigène prostatique spécifique (PSA), le temps nécessaire à la mise en place d'un nouveau traitement antinéoplasique et la survie globale.
L'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 61% du risque d'événement de rPFS par comparaison avec le placebo, rapport de risque, Hazard Ratio (HR) = 0,39 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,30; 0,50) et p < 0,0001. La réduction du risque d'événement de rPFS a également été démontrée pour des sous-groupes comme suit: patients de moins de 65 ans, HR = 0,30 (IC à 95%: 0,18; 0,49); patients de plus de 65 ans, HR = 0,43 (IC à 95%: 0,32; 0,58); patients avec un faible volume de maladie, HR = 0,24 (IC à 95%: 0,13; 0,45); patients avec un volume de maladie élevé, HR = 0,44 (IC à 95%: 0,33; 0,57); patients dont le taux de départ de PSA est égal ou inférieur à la médiane totale, HR = 0,37 (IC à 95%: 0,26; 0,54); patients dont le taux de départ de PSA est supérieur à la médiane totale, HR = 0,41 (IC à 95%: 0,29; 0,58); patients ayant déjà reçu un traitement par docétaxel, HR = 0,53 (IC à 95%: 0,31; 0,92) ou patients sans traitement préalable par docétaxel, HR = 0,36 (IC à 95%: 0,27; 0,48). Le délai médian avant un événement de rPFS n'a pas été atteint dans le bras enzalutamide et était de 19,4 mois dans le groupe placebo (IC à 95%: 16,6; non atteint).
Par rapport au placebo, l'enzalutamide a montré une réduction statistiquement significative de 81% du risque de progression de PSA et une réduction statistiquement significative de 72% du risque d'initiation d'un nouveau traitement antinéoplasique.
Lors de l'analyse finale prédéfinie de la survie globale, réalisée après la survenue de 356 décès, une diminution statistiquement significative du risque de décès de 34 % a été démontrée dans le groupe randomisé pour recevoir l'enzalutamide par rapport au groupe randomisé pour recevoir le placebo ([HR = 0,66, (IC à 95%: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. La durée médiane de la survie globale n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. La durée médiane de suivi estimée pour tous les patients était de 44,6 mois. Dans le groupe XTANDI, 26,8% des patients (154/574) et dans le groupe placebo, 35,1% (202/576) sont décédés.
Patients atteints d'un CRPC non métastatique
L'étude PROSPER a inclus 1 401 patients atteints d'un CRPC asymptomatique et non métastatique à risque élevé ayant poursuivi leur traitement par suppression androgénique (agoniste de la GnRH ou orchidectomie bilatérale antérieure). Les patients ont dû présenter un temps de doublement de l'antigène prostastique spécifique (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) de ≤10 mois, un taux de PSA de ≥2 ng/ml et une maladie non métastatique confirmée à l'aide d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque légère à modérée et les patients ayant pris des médicaments pouvant abaisser le seuil épileptogène ont été admis.
Les patients suivants ont été exclus: patients ayant des antécédents de convulsions et atteints d'une maladie pouvant les prédisposer à des convulsions ou ayant subi certains traitements contre le cancer de la prostate (c.-à-d. chimiothérapie, kétoconazole, acétate d'abiratérone, aminogluthétimide et/ou enzalutamide). Les caractéristiques démographiques et initiales étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian à la randomisation était de 74 ans dans le bras enzalutamide et de 73 ans dans le bras placebo. La plupart des patients (environ 71%) dans l'étude étaient caucasiens, 16% étaient asiatiques et 2% noirs. Quatre-vingt-un pour cent (81%) des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 19% des patients un indice de performance ECOG de 1.
La survie sans métastase (SSM), c.-à-d. le délai entre la randomisation et la progression radiologique ou le décès dans les 112 jours après la fin du traitement sans preuve radiologique d'une progression, selon la première éventualité, a été définie en tant que critère d'évaluation primaire. XTANDI a montré une réduction du risque relatif de progression radiologique ou de décès de 71% par rapport au placebo, Hazard Ratio (HR) = 0,29 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,24; 0,35), p < 0,0001. La SSM médiane était de 36,6 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour XTANDI par rapport à 14,7 mois (IC à 95%: 14,2; 15,0) pour le placebo. Le temps médian jusqu'à la progression des PSA était de 37,2 mois (IC à 95%: 33,1; non atteint) pour XTANDI par rapport à 3,9 mois (IC à 95%: 3,8; 4,0) pour le placebo.
Lors de l'analyse finale de la survie globale, avec un suivi médian d'environ 48 mois, une significative réduction du risque de décès de 26,6 % [HR = 0,734 (IC à 95%: 0,608; 0,885), p = 0,0011] a été démontrée chez les patients ayant reçu enzalutamide par rapport à ceux ayant reçu le placebo. La survie globale (OS) médiane n'a pas été atteinte dans les deux groupes de traitement. Dans le bras XTANDI, 30,9% des patients étaient décédés (288/933) contre 38,0% dans le bras placebo (178/468).
Données à l'appui:
MDV3100-09 (STRIVE): 396 patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique ou métastatique résistant à la castration (CRPC) ont été inclus dans cette étude et ont présenté une progression sérologique ou radiologique de la maladie malgré l'administration d'un traitement par suppression androgénique. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1-1 et ont reçu soit l'enzalutamide à une dose de 160 mg par jour (N = 198) ou du bicalutamide à une dose de 50 mg par jour (N = 198). Le critère d'évaluation primaire qu'est la survie sans progression (SSP) a été défini comme le délai entre la randomisation et le premier signe objectif d'une progression radiologique, progression des PSA ou le décès durant l'étude. La SSP médiane était de 19,4 mois pour l'enzalutamide par rapport à 5,7 mois pour le bicalutamide, HR = 0,24.
Patients atteints d'un CRPC métastatique
AFFIRM: s'agissant de la survie globale, un bénéfice cliniquement significatif de 18,4 vs 13,6 mois, HR = 0,63 (IC à 95%: 0,53; 0,75), p < 0,0001 a été démontré.
PREVAIL: a démontré un bénéfice cliniquement significatif pour la survie globale médiane de 35,3 vs. 31,3 mois, HR = 0,71 (IC à 95%: 0,67; 0,88), p = 0,0002, 52% des patients traités par enzalutamide contre 81% des patients traités par placebo ayant reçu en supplément un traitement ultérieur présentant un bénéfice prouvé pour la survie.
Une analyse finale des données à 5 ans de l'étude PREVAIL a montré qu'il existait une augmentation statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités par enzalutamide par comparaison avec le placebo (HR = 0,835; IC à 95%: 0,75; 0,93; p = 0,0008). Le taux de survie global à 5 ans était de 26% dans le groupe enzalutamide et de 21% dans le groupe placebo.
S'agissant des critères d'évaluation secondaires, les résultats étaient également significativement supérieurs par rapport au placebo en ce qui concerne l'étude AFFIRM: la survie sans progression radiologique (rPFS) était de 8,3 mois vs 2,9 mois HR = 0,40, (IC à 95%: 0,35; 0,47), p < 0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian rPFS n'a pas été atteint alors qu'une durée de 3,9 mois a été atteinte pour le groupe sous placebo, HR = 0,19 (IC à 95%: 0,15; 0,23), p < 0,0001. Le taux de réponse radiologique objective, évaluée par l'investigateur, était de 28,9% vs 3,8% (p < 0,0001) dans l'étude AFFIRM et de 58,8% vs 5,0% (p < 0,0001) dans l'étude PREVAIL.
Le délai médian jusqu'au premier événement osseux (skeletal-related event, SRE, défini comme une radiothérapie ou une opération des os, une fracture pathologique, une compression de la moelle épinière ou le passage d'un traitement antinéoplasique au traitement de douleurs osseuses) était de 16,7 mois vs 13,3 mois HR 0,69 (IC à 95%: 0,57; 0,84), p < 0,0001) dans l'étude AFFIRM. L'étude PREVAIL a démontré une réduction significative par rapport au placebo de l'incidence du premier événement osseux de 36,6% à 31,9%, HR = 0,72 (IC à 95%: 0,61; 0,84), p < 0,0001. Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.
Le taux de réponse en termes de qualité de vie (évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux – prostate; Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate FACT-P) était de 43,2% vs 18,3% (p < 0,0001) dans l'étude AFFIRM et une réduction de 37,5% par rapport au placebo du risque d'aggravation du score total FACT-P a été observée dans l'étude PREVAIL, HR = 0,625 (IC à 95%: 0,542; 0,720), p < 0,0001. Dans l'étude PREVAIL, le temps médian jusqu'à aggravation du score total FACT-P était de 11,3 mois dans le groupe sous enzalutamide contre 5,6 mois dans le groupe sous placebo.
Dans l'étude AFFIRM, le temps médian jusqu'à progression de la douleur était de 13,8 mois pour les patients sous placebo et non atteint pour les patients traités par XTANDI. La progression de la douleur était définie par une augmentation de la douleur au-dessus de la valeur initiale (évaluée par le questionnaire FACT-P), cette augmentation étant confirmée par une deuxième évaluation, effectuée dans les 3 semaines ou plus.
Il s'est avéré dans l'étude PREVAIL que le temps médian jusqu'à progression des PSA selon les critères PCWG2 était significativement plus long chez les patients ayant reçu enzalutamide: 11,2 mois contre 2,8 mois pour les patients ayant reçu le placebo, HR = 0,17 (IC à 95%: 0,15; 0,20), p < 0,0001.