Interactions

Effet de XTANDI sur d'autres médicaments
Induction enzymatique
L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante de XTANDI (160 mg une fois par jour) et de doses orales uniques de substrats des CYP sensibles à des patients atteints de cancer de la prostate a conduit à une diminution de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4) de 86%, de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) de 56% et de l'oméprazole (substrat du CYP2C19) de 70%. L'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT1A1) pourrait également avoir été induite. Considérés dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que l'enzalutamide provoque une induction enzymatique via l'activation du récepteur nucléaire PXR (nuclear pregnane X receptor).
Dans une étude clinique portant sur des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, l'administration d'un traitement par XTANDI (160 mg une fois par jour) n'a montré aucun effet significatif sur le plan clinique concernant la pharmacocinétique de docétaxel administré par voie intraveineuse (75 mg/m2 par injection, toutes les 3 semaines). L'ASC du docétaxel a diminué d'environ 12% (Rapport de la moyenne géométrique (Geometric Mean Ratio - GMR) = 0,882 [IC à 90%: 0,767; 1,02]), tandis que la Cmax a diminué d'environ 4% (GMR = 0,963 [IC à 90%: 0,834; 1,11]).
Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C9, du CYP2C19 et de l'UGT1A1 lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante à XTANDI. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Les substrats en question comprennent, entre autres, les substances suivantes:
·antibiotiques macrolides (p.ex. clarithromycine),
·benzodiazépines (p.ex. diazépam, midazolam),
·immunomodulateurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus),
·médicaments antirétroviraux contre le VIH (p.ex. indinavir, ritonavir),
·antiépileptiques (p.ex. phénobarbital, phénytoïne),
·coumarines (p.ex. warfarine),
·certains antinéoplasiques (p.ex. cabazitaxel, irinotécan, sunitinib).
La demi-vie de l'enzalutamide étant longue (5,8 jours, voir « Pharmacocinétique »), il est possible que les effets sur les enzymes persistent pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement.
Substrats du CYP1A2 et CYP2C8
XTANDI (160 mg une fois par jour) n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ASC ou de la Cmax de la caféine (substrat du CYP1A2) ou de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). L'ASC de la pioglitazone avait augmenté d'environ 20% et la Cmax avait diminué d'environ 18%. L'ASC de la caféine avait diminué d'environ 11% et la Cmax d'environ 4%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de XTANDI et d'un substrat du CYP1A2 ou du CYP2C8.
Substrats de la P-gp
Un léger effet inhibiteur de l'enzalutamide, à l'état d'équilibre, sur la P-gp a été observé dans une étude menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de digoxine, un substrat de la P-gp, avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par 7 jour). L'ASC et la Cmax de la digoxine ont augmenté de 33% et 17% respectivement. Les médicaments substrats de la P-gp et ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que XTANDI. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal.
Substrats de la BCRP
À l'état d'équilibre, l'enzalutamide n'a causé aucun changement cliniquement significatif de l'exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP (breast cancer resistant protein BCRP), chez les patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de rosuvastatine avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par jour). L'ASC de la rosuvastatine a diminué de 14% tandis que sa Cmax a augmenté de 6%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'un substrat de la BCRP avec XTANDI.
Substrats de la MRP2
Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, XTANDI pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments coadministrés qui sont des substrats de la MRP2. Les effets de XTANDI sur les substrats de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la MRP2 (p.ex. méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec XTANDI. Une adaptation posologique peut être nécessaire pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.
Effet d'autres médicaments sur XTANDI
Inducteurs du CYP2C8 et CYP3A4
Après administration par voie orale (600 mg une fois par jour) de Rifampicine, un inducteur modéré du CYP2C8 et un inducteur puissant du CYP3A4, on a observé chez des sujets de sexe masculin une diminution de l'ASC d'enzalutamide et du métabolite actif de 37%, tandis que la Cmax est restée identique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de XTANDI et d'un inducteur du CYP2C8 ou du CYP3A4.
Inhibiteurs du CYP2C8
Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 4,26, tandis que sa Cmax a diminué de 18%. L'ASC et la Cmax du métabolite actif ont diminué de resp. 25% et 44%. Les inhibiteurs puissants (p.ex. gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par XTANDI.
Inhibiteurs du CYP3A4
Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté d'un facteur 1,41, tandis que sa Cmax est restée pratiquement inchangée (diminution de 2%). L'ASC du métabolite actif a augmenté d'un facteur 1,21, tandis que la Cmax a diminué de 14%. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque XTANDI est administré en association à des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4.