Pharmacocinétique

La demi-vie terminale moyenne (t½) de l'enzalutamide chez les patients après une dose unique par voie orale est de 5,8 jours (valeurs extrêmes: 2,8 à 10,2 jours) et l'état d'équilibre est atteint au bout d'un mois environ. En prise orale quotidienne, l'enzalutamide s'accumule selon un facteur de 8,3 environ par rapport à une dose unique. Les fluctuations des concentrations plasmatiques au cours de la journée sont faibles (indice de fluctuation de 1,25).
Absorption
L'absorption de l'enzalutamide administré par voie orale est estimée à 84,2% au minimum.
La concentration plasmatique maximale (Cmax) est observée 1 à 2 heures après l'administration.
La nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur le degré d'absorption.
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen (VAD) est de 110 l. L'enzalutamide est lié à hauteur de 97% à 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Son métabolite actif est lié à 95% aux protéines plasmatiques. Aucune élimination d'autres principes actifs fortement liés aux protéines plasmatiques (Warfarine, Ibuprofène et acide salicylique) par l'enzalutamide n'a été observée in vitro.
Les études menées chez les rongeurs indiquent que l'enzalutamide et son métabolite actif peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
L'enzalutamide est fortement métabolisé. La clairance de l'enzalutamide se fait principalement par métabolisme hépatique. Il existe deux métabolites majeurs dans le plasma humain: le N-desméthyl enzalutamide (actif) et un dérivé de l'acide carboxylique (inactif). Le métabolite actif circule environ à la même concentration plasmatique que l'enzalutamide. L'enzalutamide est métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4/5, lesquels sont tous deux impliqués dans la formation du métabolite actif. In vitro, le N-desméthyl enzalutamide est métabolisé en métabolites de l'acide carboxylique par la carboxylestérase-1, qui joue également un certain rôle lors de la métabolisation de l'enzalutamide en métabolites de l'acide carboxylique. Le N-desméthyl enzalutamide n'est pas métabolisé in vitro par les CYP.
Élimination
La clairance apparente moyenne (Cl/F) de l'enzalutamide chez les patients se situe entre 0,520 et 0,564 l/h.
Après administration orale d'enzalutamide marqué au 14C, 84,6% de la radioactivité est retrouvée dans les 77 jours suivant l'administration: à 71,0% dans les urines (principalement sous la forme du métabolite inactif, avec quelques traces d'enzalutamide et du métabolite actif) et à 13,6% dans les fèces (0,39% de la dose administrée sous forme inchangée).
Des données in vitro suggèrent que l'enzalutamide n'est pas un substrat pour l'OATP1B1, l'OATP1B3 ou l'OCT1 et le N-desméthyl enzalutamide n'est également pas un substrat pour le P-gp ni le BCRP.
Linéarité/non-linéarité
Aucune déviation majeure de la proportionnalité à la dose n'a été observée dans la plage de doses comprise entre 40 et 160 mg. A l'état d'équilibre, les valeurs de Cmin de l'enzalutamide et de son métabolite actif chez chaque patient sont restées constantes pendant plus d'un an de traitement chronique, ce qui prouve la linéarité de la pharmacocinétique dans le temps, une fois l'état d'équilibre atteint.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les paramètres d'exposition à l'enzalutamide et à son métabolite actif n'étaient pas augmentés de manière cliniquement significative chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée en comparaison avec les sujets sains du groupe témoin. La demi-vie du principe actif était, toutefois, deux fois plus longue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport à des sujets témoins sains (10,4 jours vs. 4,7 jours), due éventuellement à une répartition plus élevée dans les tissus.
La pharmacocinétique d'enzalutamide a été étudiée chez les patients présentant au début de l'étude une insuffisance hépatique légère (N = 6), modérée (N = 8) ou sévère (N = 8) (correspondant à la classe A, B ou C de Child-Pugh), ainsi que chez 22 sujets témoins avec une fonction hépatique normale. Après une seule administration d'une dose de 160 mg d'enzalutamide par voie orale, l'ASC et la Cmax d'enzalutamide avaient, respectivement, augmenté d'environ 5%, d'environ 24%, chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, avaient, respectivement, augmenté d'environ 29%, diminué d'environ 11% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée et avaient, respectivement, augmenté d'environ 5%, diminué d'environ 41% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère par rapport à des sujets témoins sains. Pour la somme d'enzalutamide non lié et de métabolites actifs, non liés, l'ASC et la Cmax avaient, respectivement, augmenté d'environ 14%, d'environ 19% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, avaient, respectivement, augmenté, d'environ 14%, diminué d'environ 17% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, avaient, respectivement, augmenté d'environ 34%, diminué d'environ 27% chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets témoins sains.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été réalisée chez des insuffisants rénaux. Les patients dont le taux de créatinine sérique était supérieur à 177 μmol/l (2 mg/dl) ont été exclus des études cliniques. Au vu d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée (ClCr) est supérieure ou égale à 30 ml/min (estimée au moyen de la formule de Cockcroft et Gault). XTANDI n'a pas été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou d'une maladie rénale de stade terminal. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de façon significative lors d'une hémodialyse intermittente ou d'une dialyse péritonéale continue en ambulatoire.
Patients âgés
Aucune différence n'a été observée dans l'ensemble concernant l'efficacité et la sécurité entre les patients âgés et jeunes.
Enfants et adolescents
Les propriétés pharmacocinétiques n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques.
Origine ethnique
La plupart des patients participant aux études cliniques contrôlées étaient d'origine caucasienne (> 75%). En s'appuyant sur les données pharmacocinétiques d'études portant sur des patients japonais et chinois atteints d'un cancer de la prostate, aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant l'exposition entre les patients d'origine japonaise, chinoise et caucasienne. Il n'existe, toutefois, pas suffisamment de données pour pouvoir étudier les différences éventuelles dans la pharmacocinétique d'autres groupes d'origine ethnique.