Composition

Principes actifs
Delafloxacinum ut Delafloxacinum megluminum.
Excipients
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Megluminum, betadexi aether sulfobutylicus natricus 2,4 g, dinatrii edetas, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum pro vitro corresp. natrium 175 mg.
Chaque flacon contient 175 mg de sodium.
Comprimés:
Cellulosum microcristallinum, povidonum K30, crospovidonum, natrii hydrogenocarbonas, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, acidum citricum, magnesii stearas pro compresso corresp. natrium 39 mg.
Chaque comprimé contient 39 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Quofenix est indiqué dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez l'adulte (voir «Propriétés/Effets»).
Le traitement par Quofenix n'est indiqué que lorsque les autres antibiotiques habituellement recommandés en première intention dans le traitement de ces infections sont jugés inappropriés.
Les directives établies concernant l'emploi approprié des principes actifs antimicrobiens, en particulier les recommandations visant à réduire l'augmentation de la résistance contre les antibiotiques, doivent être prises en compte.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Le schéma posologique recommandé pour Quofenix est de 300 mg administrés toutes les 12 heures en perfusion intraveineuse de 60 minutes, sur une durée de 5 à 14 jours selon l'appréciation du médecin. Après 6 doses administrées par voie intraveineuse, il est possible de poursuivre le traitement par voie orale avec des comprimés Quofenix de 450 mg administrés toutes les 12 heures, selon l'appréciation du médecin. La durée totale du traitement est de 5 à 14 jours selon l'appréciation du médecin.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique de Quofenix n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr >30 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la posologie doit être diminuée à 200 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures; ces patients peuvent également recevoir 450 mg de Quofenix par voie orale toutes les 12 heures, selon l'appréciation du médecin. Une accumulation d'éther de sulphobutyl β-cyclodextrine (SBECD), substance porteuse intraveineuse, peut survenir chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère; le taux de créatinine sérique doit donc être étroitement surveillé chez ces patients et, en cas de hausse, une poursuite du traitement avec les comprimés Quofenix 450 mg administrés par voie orale toutes les 12 heures doit être envisagée. L'utilisation de Quofenix n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr < 15 ml/min).
Comprimés:
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. L'utilisation de Quofenix n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr < 15 ml/min).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est requis (voir «Pharmacocinétique»). Sous fluoroquinolones, les patients âgés présentent un risque accru de tendinopathies sévères, y compris de rupture de tendon. Par conséquent, ces patients devront être surveillés très attentivement pendant le traitement par Quofenix afin d'identifier toute tendinopathie.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Quofenix est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents.
Mode d'administration
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Voie intraveineuse.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation».
Comprimés:
Voie orale.
Les comprimés de Quofenix doivent être avalés et peuvent être pris avec ou sans nourriture.
Quofenix doit être pris avec une quantité suffisante de liquide.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Hypersensibilité à tout antibiotique de la famille des fluoroquinolones ou des quinolones.
Antécédents de tendinopathies en lien avec l'administration de fluoroquinolones.
Grossesse, femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception, et allaitement.
Enfants et adolescents en phase de croissance âgés de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

L'utilisation de la délafloxacine doit être évitée chez les patients qui ont déjà présenté dans le passé des effets indésirables graves lors de l'utilisation de préparations contenant des quinolones ou des fluoroquinolones (voir «Effets indésirables»). Ces patients ne doivent recevoir un traitement par délafloxacine qu'en l'absence d'alternatives thérapeutiques et après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque (voir également «Contre-indications»).
Effets indésirables sévères, durables, invalidants et potentiellement irréversibles
De très rares cas d'effets indésirables sévères, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, touchant différents organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels) ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones ou des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et des facteurs de risque préexistants. L'administration de délafloxacine doit être immédiatement arrêtée dès les premiers signes ou symptômes d'effet indésirable sévère. Les patients doivent être invités à contacter leur médecin traitant pour avis dans une telle situation.
Anévrisme et dissection aortiques
Les études épidémiologiques font état d'une augmentation du risque d'anévrisme aortique et de dissection aortique après la prise de fluoroquinolones, en particulier chez les personnes âgées. Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques chez les patients ayant des antécédents familiaux de maladie anévrismale, ou chez les patients ayant reçu un diagnostic d'anévrisme aortique et/ou de dissection aortique préexistant, ou présentant d'autres facteurs de risque ou affections prédisposant à l'anévrisme aortique et à la dissection aortique (par exemple, le syndrome de Marfan, le syndrome vasculaire d'Ehlers-Danlos, l'artérite de Takayasu, l'artérite à cellules géantes, la maladie de Behçet, l'hypertension, une athérosclérose connue). En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être recommandé aux patients de contacter immédiatement un service d'urgences médicales.
Tendinite et rupture tendineuse
Des tendinites et des ruptures de tendons (affectant particulièrement, mais pas uniquement le tendon d'Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures de traitement par les quinolones et fluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée même jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinites et de ruptures de tendons est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d'organes solides, ou les patients traités simultanément par corticoïdes. Par conséquent, l'utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée. Le traitement par délafloxacine doit être interrompu aux premiers signes de tendinite (par exemple, gonflement douloureux, inflammation) et le recours à un autre traitement doit être envisagé. Les membres atteints doivent être traités de manière appropriée (immobilisation, par exemple). Il convient de ne pas utiliser de corticoïdes en cas de signes de tendinopathie (voir «Effets indésirables»).
Neuropathie périphérique
Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse, ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par délafloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement en cas de symptômes de neuropathie, tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse (voir «Effets indésirables»).
Effets secondaires psychiatriques
Les fluoroquinolones ont été associées à un risque accru d'effets secondaires psychiatriques, notamment: psychose toxique; hallucinations ou paranoïa; dépression ou pensées ou actions suicidaires; délire, désorientation, confusion ou troubles de l'attention; anxiété, agitation ou nervosité; insomnie ou cauchemars; troubles de la mémoire. Ces effets secondaires peuvent se manifester dès la première prise. Si de telles réactions surviennent chez des patients recevant Quofenix, interrompez immédiatement le traitement par Quofenix et prenez les mesures appropriées.
Effets secondaires sur le système nerveux central
Les fluoroquinolones sont associées à un risque accru de crises (convulsions), d'augmentation de la pression intracrânienne (y compris de pseudotumeur cérébrale), de vertiges et de tremblements. Comme pour toutes les fluoroquinolones, il convient d'utiliser Quofenix lorsque les bénéfices du traitement sont supérieurs aux risques chez les patients souffrant d'affections connues ou suspectées du SNC (par exemple, artériosclérose cérébrale grave, épilepsie) ou en présence d'autres facteurs de risque qui peuvent prédisposer aux crises ou à l'abaissement du seuil de crise. Ces effets secondaires peuvent se manifester dès la première prise. Si de telles réactions surviennent chez des patients recevant Quofenix, interrompez immédiatement le traitement par Quofenix et prenez les mesures appropriées.
Exacerbation d'une myasthénie
Les fluoroquinolones entraînent un blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie. Des effets indésirables sévères survenus après la commercialisation (y compris des décès et le recours à une assistance respiratoire) ont été associés à l'utilisation des fluoroquinolones chez les personnes atteintes de myasthénie. L'utilisation de Quofenix est déconseillée chez les personnes ayant des antécédents connus de myasthénie (voir «Données précliniques»).
Dysglycémie
Comme avec toutes les quinolones, des perturbations de la glycémie ont été rapportées, y compris des cas d'hyperglycémie comme d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»), généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un antidiabétique oral (par ex. le glibenclamide) ou par de l'insuline. Chez les patients diabétiques, un contrôle attentif de la glycémie est recommandé. Des cas d'hypoglycémie ayant conduit à un coma ou au décès ont été rapportés avec d'autres quinolones. Si une réaction d'hypoglycémie se produit chez des patients recevant Quofenix, interrompez immédiatement le traitement par Quofenix et prenez les mesures appropriées.
Développement de bactéries résistantes aux médicaments
La prescription de Quofenix sans la présence d'une infection bactérienne avérée ou fortement suspectée est très probablement inutile pour le patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes aux médicaments.
Infections à Clostridium difficile
Des infections à Clostridium difficile ont été rapportées avec pratiquement tous les antibiotiques bactéricides systémiques, leur sévérité allant d'une forme de diarrhée légère à la colite d'issue fatale. Le traitement avec des antibiotiques bactéricides peut modifier la flore intestinale et favoriser une croissance excessive de C. difficile. Clostridium difficile produit les toxines A et B qui contribuent au développement de maladies à C. difficile. Les souches de C. difficile hyperproductrices de toxines sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité accrues, car ces infections sont réfractaires au traitement antimicrobien et peuvent nécessiter une colectomie. Le diagnostic d'infections à Clostridium difficile doit être envisagé chez tous les patients qui présentent une diarrhée après l'utilisation d'antibiotiques bactéricides. Des cas d'infections à Clostridium difficile ayant également été rapportés plus de 2 mois après l'administration d'antibiotiques bactéricides, il est important de bien examiner les antécédents médicaux. En cas de suspicion ou de confirmation d'infection à Clostridium difficile, il est recommandé, dans la mesure du possible, d'interrompre tout traitement antibiotique bactéricide non dirigé contre C. difficile. Des mesures appropriées, telles que le contrôle de l'équilibre hydrique et électrolytique, l'apport de protéines, l'administration d'antibiotiques bactéricides contre C. difficile et une évaluation chirurgicale, doivent être prises en cas d'indication clinique.
Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués en cas de suspicion d'une infection à Clostridium difficile.
Réactions d'hypersensibilité
Quofenix ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la délafloxacine et à d'autres fluoroquinolones. Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) sévères et parfois fatales ont été rapportées chez les patients traités par des antibiotiques de la famille des fluoroquinolones. Avant d'instaurer le traitement par Quofenix, il convient d'interroger en détail le patient concernant les réactions d'hypersensibilité à d'autres antibiotiques de la famille des fluoroquinolones déjà rencontrées. En cas de réaction anaphylactique à Quofenix, il faut arrêter immédiatement l'administration du médicament et mettre en place un traitement approprié.
Patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale
Lors d'une utilisation par voie intraveineuse, une adaptation de la posologie ou un passage aux comprimés est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation de Quofenix n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale.
Surinfection
Lors de l'utilisation de la délafloxacine, des microorganismes non sensibles aux fluoroquinolones peuvent provoquer une surinfection. Des mesures appropriées doivent être prises si une surinfection apparaît durant le traitement.
Réactions cutanées bulleuses sévères
Des cas de réactions cutanées bulleuses du type syndrome de Stevens-Johnson ou nécrose épidermique toxique ont été rapportés lors de l'utilisation d'autres fluoroquinolones. Les patients doivent être informés qu'en cas de réaction de la peau et/ou des muqueuses, ils doivent contacter leur médecin immédiatement avant de continuer à prendre le médicament.
Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase
Les patients présentant des antécédents de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase ou ayant dans leur famille des personnes avec de tels antécédents tendent à présenter des réactions hémolytiques lorsqu'ils sont traités avec d'autres quinolones. La prudence est donc de rigueur lorsque la délafloxacine est utilisée chez ces patients.
Excipients
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Ce médicament contient 175 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 8,8% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 2400 mg de cyclodextrines par flacon, soit 2400 mg/12 ml de solution reconstituée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, il peut se produire une accumulation de cyclodextrines.
Comprimés:
Ce médicament contient 39 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 2% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Effet d'autres médicaments sur la délafloxacine
Aucune donnée n'est disponible sur les effets spécifiques d'autres médicaments sur la délafloxacine. Les interactions potentielles connues associées aux fluoroquinolones doivent être prises en compte.
De nombreuses études ont rapporté que les interactions entre la warfarine et les antibiotiques peuvent conduire à une augmentation de l'INR (international normalised ratio) et donc à un risque accru d'hémorragie, probablement en lien avec l'inhibition de la synthèse de la vitamine K par des modifications de la flore intestinale. Les conditions infectieuses et inflammatoires, l'âge et l'état général du patient semblent cependant aussi être des facteurs de risque. Une des mesures de précaution consisterait à surveiller plus fréquemment l'INR chez les patients prenant parallèlement des antibiotiques et des antagonistes de la vitamine K (par exemple la warfarine).
Chelateurs: antiacides, sucralfate, cations métalliques, préparations multivitaminées
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Il n'existe pas de données sur l'interaction de la délafloxacine intraveineuse avec les préparations multivitaminiques, la didanosine ou les cations métalliques. Quofenix ne doit toutefois pas être administré en association avec des solutions contenant des cations multivalents (comme du magnésium) dans la même ligne de perfusion intraveineuse.
Comprimés:
Les fluoroquinolones forment des chélates avec les cations alcalino-terreux et de métaux de transition. Lorsque la délafloxacine est administrée par voie orale avec des antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, du sucralfate, des cations métalliques tels que le fer, ou avec des préparations multivitaminiques contenant du fer ou du zinc, ainsi qu'avec des formulations contenant des cations divalents et trivalents (par exemple, la didanosine sous forme de comprimé tamponné pour préparer une suspension orale ou de poudre pour préparer une solution orale pour les enfants et les adolescents), l'absorption de la délafloxacine peut être considérablement affectée, ce qui entraîne des concentrations systémiques bien inférieures à celles souhaitées. La prise de Quofenix doit donc avoir lieu au moins 2 heures avant ou 6 heures après la prise de ces substances.
Effet de la délafloxacine sur d'autres médicaments
Les données in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement pertinentes, la délafloxacine n'inhibe pas les cytochromes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5, ni les isoenzymes des UDP-glucuronosyltransférases UGT1A1 et UGT2B7.
La délafloxacine n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 et CYP3A4/5. À des concentrations bien supérieures aux expositions cliniquement pertinentes (plus de 20 fois la Cmax chez l'Homme), la délafloxacine a provoqué l'activation du CYP2E1.
Le potentiel inhibiteur de la délafloxacine sur les transporteurs MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K et BSEP est inconnu. La délafloxacine est un substrat probable de la BCRP et de la PgP. On ignore quelle est l'influence des inhibiteurs de la BCRP, de la Pgp ou de l'UGT sur le profil pharmacocinétique de la délafloxacine.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par la délafloxacine.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données concernant l'emploi de la délafloxacine chez la femme enceinte. Les études expérimentales menées chez l'animal ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). La délafloxacine est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception.
Allaitement
On ignore si la délafloxacine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données d'expérimentation animale ont montré que la délafloxacine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par délafloxacine.
Fertilité
Les effets de la délafloxacine sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études expérimentales menées chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs sur la fertilité ou la capacité de reproduction (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Quofenix pourrait avoir une influence modérée sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Certains effets indésirables (par exemple, sensations vertigineuses, céphalées, troubles de la vision) peuvent compromettre la capacité du patient à se concentrer et à réagir, et représentent donc un risque dans des situations nécessitant vigilance et coordination de la part du patient qui conduit une voiture ou une machine ou exécute une autre activité.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les études de phases II et III sur les IBAPTM menées chez 868 patients recevant Quofenix sous forme intraveineuse ou orale (voir «Propriétés/Effets») étaient des diarrhées et des nausées (6,91% et 7,83%, respectivement) d'intensité légère à modérée.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de deux études pivots comparatives de phases II et III menées sur les IBAPTM et après la mise sur le marché, et classés par terme préférentiel, classe de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000).
Infections et infestations
Fréquents: Infection fongique.
Occasionnels: Infection à Clostridium difficile, infection des voies urinaires, sinusite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: Thrombopénie, diminution de l'hématocrite, diminution du nombre de leucocytes, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre d'érythrocytes.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Hypersensibilité, allergie saisonnière.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: Hypoglycémie, hyperglycémie, diminution de l'appétit.
Affections psychiatriques*
Occasionnels: Hallucinations auditives, anxiété, insomnie, rêves anormaux.
Affections du système nerveux*
Fréquents: Céphalées.
Occasionnels: Neuropathie périphérique (y compris paresthésie et hypoesthésie), sensations vertigineuses, présyncope, dysgueusie.
Affections oculaires*
Occasionnels: Vision floue, yeux secs.
Affections de l'oreille et du labyrinthe*
Occasionnels: Vertiges, acouphènes.
Affections cardiaques
Occasionnels: Tachycardie sinusale, palpitations, bradycardie.
Affections vasculaires
Occasionnels: Hypotension, hypertension, bouffée congestive, phlébite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: Dyspnée, toux, gorge sèche.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Diarrhée, vomissements, nausées.
Occasionnels: Gastrite érosive, stomatite, douleurs abdominales, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, paresthésie orale, hypoesthésie orale, glossodynie, bouche sèche, flatulences, constipation, altération de la couleur des selles.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Hypertransaminasémie.
Occasionnels: Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, diminution de l'albumine dans le sang.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Prurit.
Occasionnels: Dermatite allergique, urticaire, éruption cutanée, alopécie, hyperhidrose, sueurs froides, sueurs nocturnes.
Affections musculosquelettiques et systémiques*
Occasionnels: Arthrite réactionnelle, arthralgie, myalgie, myosite, tendinite, douleurs musculosquelettiques (par ex. douleurs dans un membre, dorsalgie, cervicalgie), faiblesse musculaire, crampe musculaire, augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Trouble de la fonction rénale, hématurie, présence de cristaux dans les urines.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration*
Fréquents (seulement en application intraveineuse): Réactions au site d'injection/perfusion.
Occasionnels: Fièvre, œdème périphérique, gonflement localisé, fatigue, frissons, complication liée à un dispositif médical.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Occasionnels: Complication d'une plaie.
* De très rares cas d'effets indésirables sévères, persistants (jusqu'à plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, touchant différents systèmes organiques et sensoriels, parfois avec atteintes multiples (y compris les effets, tels que tendinites, ruptures de tendons, arthralgies, douleurs dans les membres, troubles de la démarche, neuropathies associées à une paresthésie, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles du sommeil et altération de l'audition, de la vision, du goût ou de l'odorat) ont été rapportés lors d'utilisation de quinolones ou de fluoroquinolones, indépendamment des facteurs de risque préexistants (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dose intraveineuse et orale quotidienne la plus élevée administrée au cours des études cliniques était respectivement de 1200 mg et 1600 mg; les patients qui l'ont reçue n'ont pas présenté d'effets indésirables ni d'anomalies aux analyses de biologie clinique pendant l'étude. Le traitement d'un surdosage à la délafloxacine implique la surveillance du patient et l'instauration d'un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
J01MA23
Mécanisme d'action
La délafloxacine est un membre anionique de la classe des fluoroquinolones des antibiotiques bactéricides.
L'effet bactéricide de la délafloxacine se caractérise par l'inhibition tout aussi forte des enzymes bactériennes topoisomérase IV et ADN gyrase (topoisomérase II), qui sont nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l'ADN bactérien. Comme pour les autres antibiotiques bactéricides de la classe des fluoroquinolones, l'activité bactéricide de la délafloxacine contre les agents pathogènes était présente à la fois dans la concentration minimale bactéricide (CMB) et dans les essais cinétiques d'extinction contre une série de différents agents pathogènes à Gram positif et à Gram négatif. Les propriétés anioniques de la délafloxacine peuvent renforcer son efficacité dans un environnement acide caractéristique des zones infectées.
Mécanisme de résistance
La résistance aux fluoroquinolones, y compris la délafloxacine, peut survenir en raison de mutations dans des enzymes cibles, la topoisomérase IV et l'ADN gyrase, dans des régions définies portant ces mutations (Quinolone-Resistance Determining Regions, QRDR), ou par d'autres mécanismes de résistance, comme les mécanismes d'efflux.
La structure chimique et le mécanisme d'action des fluoroquinolones, y compris la délafloxacine, sont différents des autres classes de substances bactéricides (par exemple les aminoglycosides, les macrolides, les β-lactames, les glycopeptides, les tétracyclines et les oxazolidinones); par conséquent, Quofenix peut être efficace contre les bactéries résistantes à ces antibiotiques bactéricides.
Bien qu'une résistance croisée ait été observée entre la délafloxacine et d'autres substances antibactériennes de la classe des fluoroquinolones, certains isolats qui sont résistants à d'autres substances antibactériennes de la classe des fluoroquinolones peuvent être sensibles à Quofenix.
Valeurs limites de l'évaluation de la sensibilité
Les valeurs limites des concentrations minimales inhibitrices (CMI) définies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la délafloxacine sont les suivantes:

Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise à certaines espèces peut varier selon les paramètres géographiques et temporels. Les données sur la situation locale des résistances sont utiles, en particulier dans le traitement d'infections sévères.
Pharmacodynamique
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Comme pour d'autres antibiotiques de la famille des quinolones, le rapport fAUC24/CMI s'est avéré être le paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique le plus prédictif de l'efficacité de Quofenix. Le modèle d'infection de la cuisse chez les souris neutropéniques a été utilisé pour développer des cibles permettant d'atteindre la stase bactérienne de S. aureus, E. coli et P. aeruginosa.
Spectre d'action
La délafloxacine agit in vitro contre un large éventail de bactéries à Gram positif et à Gram négatif et de micro-organismes anaérobies. L'efficacité de la délafloxacine contre les isolats des bactéries suivantes a été démontrée à la fois in vitro et pour les infections cliniques.
Bactéries à Gram positif:
·Staphylococcus aureus (y compris résistant à la méticilline [SARM])
·Staphylococcus haemolyticus
·Staphylococcus hominis
·Staphylococcus lugdunensis
·Streptococcus agalactiae
·Groupe de Streptococcus anginosus (y compris Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius et Streptococcus constellatus)
·Streptococcus dysgalactiae
·Groupe de Streptococcus mitis (y compris Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis et Streptococcus sanguinis)
·Streptococcus pyogenes
·Enterococcus faecalis
Bactéries à Gram négatif:
·Escherichia coli
·Enterobacter cloacae
·Klebsiella oxytoca
·Klebsiella pneumoniae
·Proteus mirabilis
·Pseudomonas aeruginosa
Efficacité clinique
L'efficacité de Quofenix a été examinée dans deux études cliniques randomisées impliquant des patients souffrant d'infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM). Dans l'étude 1, Quofenix 300 mg a été administré toutes les 12 heures en perfusion intraveineuse et comparé à un témoin actif. Dans l'étude 2, les patients ont reçu six perfusions intraveineuses de Quofenix 300 mg à 12 heures d'intervalle, puis ont dû passer à un traitement oral de Quofenix 450 mg toutes les 12 heures. Dans les deux études, le témoin actif était une thérapie combinée intraveineuse avec de la vancomycine à 15 mg/kg de poids corporel réel et de l'aztréonam. Si aucun agent pathogène à Gram négatif n'était détectable dans les cultures préparées avant le début du traitement, le traitement par aztréonam était interrompu.
Dans l'étude 1, 331 patients atteints d'IBAPTM ont été randomisés dans le groupe Quofenix et 329 dans le groupe vancomycine plus aztréonam. Les patients de cette étude présentaient les infections suivantes: cellulite (39%), infection de plaies (35%), abcès cutané de grande taille (25%), infection de brûlures (1%). La surface totale moyenne de la lésion infectée déterminée par planimétrie numérique était de 307 cm2. L'âge moyen des patients était de 46 ans (fourchette: 18 à 94 ans). Les patients étaient principalement des hommes (63%) et de couleur blanche (91%); 32% avaient un IMC ≥30 kg/m2. La population étudiée dans l'étude 1 était hétérogène et présentait des comorbidités telles que l'hypertension (21%), le diabète (9%) et l'insuffisance rénale (16%). Une toxicomanie, actuelle ou récente, dont des cas de toxicomanie intraveineuse, a été décrite chez 55% des patients. Une bactériémie était présente chez 2% des patients avant le début du traitement.
Dans l'étude 2, 423 patients ont été randomisés dans le groupe Quofenix et 427 dans le groupe vancomycine plus aztréonam. Les patients de cette étude présentaient les infections suivantes: Cellulite (48%), infection de plaies (26%), abcès cutané de grande taille (25%), infection de brûlures (1%). La surface totale moyenne de la lésion infectée déterminée par planimétrie numérique était de 353 cm2. L'âge moyen des patients était de 51 ans (fourchette: 18 à 93 ans). Les patients étaient principalement des hommes (63%) et de couleur blanche (83%); 50% avaient un IMC ≥30 kg/m2. La population étudiée dans l'étude 2 était hétérogène et présentait des comorbidités telles que l'hypertension (31%), le diabète (13%) et l'insuffisance rénale (16%). Une toxicomanie, actuelle ou récente, dont des cas de toxicomanie intraveineuse, a été décrite chez 30% des patients. Une bactériémie était présente chez 2% des patients avant le début du traitement.
Dans les deux études de phase III, le critère d'évaluation principal en Europe était l'évaluation clinique par l'investigateur lors de la visite de suivi (FU) (c'est-à-dire au jour 14 + 1 après la randomisation). La durée du traitement était de 14 jours dans le bras de la délafloxacine comme dans le bras témoin. L'analyse était basée sur les résultats de la guérison (résolution complète de tous les résultats et symptômes) ou du succès clinique (patients guéris ou dont l'état s'est amélioré sans avoir besoin d'antibiotiques supplémentaires) dans la population en intention de traiter (population ITT) ou la population de patients cliniquement évaluables (population CE). Le tableau suivant présente les taux de guérison et de succès clinique dans les populations ITT et CE.
Tableau: Succès évalué par le médecin investigateur lors de la visite de suivi chez des patients souffrant d'IBAPTM - population ITT et population CE dans l'étude 1 et l'étude 2 et résultats regroupés.

IC = intervalle de confiance; ITT = Intention-to-treat (comprend tous les patients randomisés); CE = Clinically Evaluable (cliniquement évaluable, c'est-à-dire tous les patients de la population ITT ayant un diagnostic d'IBAPTM, qui ont reçu au moins 80% des doses prévues de la préparation à l'essai, chez qui il n'y avait aucun écart par rapport au plan d'étude pouvant influencer l'évaluation de l'efficacité, et qui étaient disponibles pour l'évaluation en question par le médecin investigateur lors de la visite de suivi).
* Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC sur la base de la méthode de Miettinen et Nuriminen sans stratification.
Dans les deux études, une réponse clinique objective 48 à 72 heures après le début du traitement a été définie comme une réduction de 20% ou plus de la taille de la lésion telle que déterminée par planimétrie numérique du bord antérieur de l'érythème (leading edge of erythema). Le tableau suivant présente les taux de réponse clinique objectifs
Tableau: Réponse clinique après 48-72 heures* dans la population ITT de patients atteints d'IBAPTM dans l'étude 1 et l'étude 2 et résultats regroupés

IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter (inclut tous les patients randomisés)
* Différence entre les traitements, exprimée en pourcentage, et IC sur la base de la méthode de Miettinen et Nuriminen sans stratification.
Tableau: Réponse évaluée par le médecin investigateur lors de la visite de suivi, par agent pathogène - population mITT

Potentiel de photosensibilisation
Quofenix n'a montré aucun potentiel phototoxique cliniquement significatif à une dose de 200 mg/jour et 400 mg/jour sur 7 jours pour toutes les longueurs d'onde étudiées (295 nm à 430 nm). Aucune réaction de photosensibilité n'a été observée lors des études cliniques avec Quofenix.

Pharmacocinétique

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Après l'administration intraveineuse de 300 mg de délafloxacine toutes les 12 heures, la concentration à l'état d'équilibre est atteinte approximativement en 3 à 5 jours, avec une accumulation de 10% environ après plusieurs administrations.
Comprimés:
Après l'administration orale de 450 mg de délafloxacine toutes les 12 heures, la concentration à l'état d'équilibre est atteinte approximativement en 5 jours, avec une accumulation de 30% environ après plusieurs administrations.
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de la délafloxacine est comparable chez les patients présentant des IBAPTM et chez les volontaires sains.
Absorption
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Les concentrations plasmatiques maximales de délafloxacine sont atteintes à la fin de la perfusion intraveineuse d'une heure.
Comprimés:
Les concentrations plasmatiques maximales de délafloxacine sont atteintes en l'espace d'une heure après l'administration orale à jeun. Les formulations 450 mg en comprimé et 300 mg en intraveineuse sont bioéquivalentes en termes d'exposition totale (AUC). La délafloxacine peut être administrée avec ou sans repas, car l'exposition systémique totale (AUC∞) est identique à jeun ou après un repas (riche en graisses et en calories).
Distribution
Le volume de distribution de la délafloxacine à l'état d'équilibre est de ~40 l, soit un volume comparable à la quantité totale d'eau contenue dans l'organisme. La liaison aux protéines plasmatiques de la délafloxacine s'élève à environ 84%; elle se lie principalement à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques de la délafloxacine n'est pas influencée significativement par une insuffisance rénale légère à sévère.
Métabolisme
La glucuronidation est la principale voie métabolique de la délafloxacine, moins de 1% de la dose administrée subissant un métabolisme oxydatif. La glucuronidation de la délafloxacine est principalement médiée par les isoenzymes UGT1A1, UGT1A3 et UGT1A9. La substance mère inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma. Il n'y a pas de métabolite circulant significatif chez l'Homme.
Élimination
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Après l'administration intraveineuse d'une dose unique de délafloxacine marquée au 14C, 65% de la radioactivité est excrétée dans les urines et 28% dans les selles. La délafloxacine est excrétée dans les urines à la fois sous forme inchangée et sous forme de métabolites glucuronides. La radioactivité retrouvée dans les selles est due à la délafloxacine inchangée.
La demi-vie effective de la délafloxacine intraveineuse est d'environ 10 heures.
Comprimés:
Après l'administration orale de délafloxacine marquée au 14C, 50% de la radioactivité est excrétée dans les urines sous forme inchangée et sous forme de métabolites glucuronides et 48% sous forme inchangée dans les selles.
La demi-vie effective de la délafloxacine administrée par voie orale est d'environ 14 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients obèses (IMC ≥30 kg/m2)
Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas altérés chez les patients obèses (IMC ≥30 kg/m2).
Troubles de la fonction hépatique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Aucun changement cliniquement significatif de la Cmax et de l'AUC∞ de la délafloxacine n'a été observé après l'administration intraveineuse d'une dose unique de 300 mg de Quofenix à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh) en comparaison à des sujets sains témoins ayant des caractéristiques similaires.
Comprimés:
Aucun changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique de la délafloxacine n'a été observé après l'administration de Quofenix à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh) en comparaison à des sujets sains témoins ayant des caractéristiques similaires. Aucune adaptation de la posologie n'est donc requise.
Troubles de la fonction rénale
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Après l'administration intraveineuse d'une dose unique (300 mg) à des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse, avec et sans hémodialyse après la perfusion, l'exposition totale (AUCt) moyenne était respectivement 1,3; 1,7; 2,0 et 3,1 fois plus élevée que chez des sujets témoins ayant des caractéristiques similaires. Les concentrations maximales chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée étaient similaires à celles des sujets sains, tandis qu'elles étaient respectivement 1,4 et 2 fois plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale traitée par hémodialyse, sans hémodialyse après l'administration.
Informations concernant la posologie en cas d'insuffisance rénale voir «Posologie/Mode d'emploi».
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée à sévère ou d'une IRT dépendant de la dialyse, une accumulation de la substance porteuse intraveineuse SBECD se produit. L'exposition systémique (AUC) moyenne a augmenté de respectivement 2,1, 5,1 et 28,6 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale sévère ou une IRT avec ou sans hémodialyse après la perfusion, par rapport au groupe témoin sain. L'exposition maximale (Cmax) moyenne était inchangée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée par rapport au groupe témoin, tandis que celle des patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère et des patients souffrant d'une IRT sans hémodialyse a augmenté respectivement d'environ 1,4 et 2,5 fois après la perfusion, par rapport au groupe témoin sain.
Comprimés:
Après administration d'une dose orale unique (400 mg) à des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou grave, l'exposition totale (AUC) moyenne était environ 1,5 fois plus élevée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou grave que chez les sujets sains, tandis que les expositions systémiques totales étaient comparables chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère. La différence dans les expositions maximales (Cmax) des patients présentant une fonction rénale altérée et des sujets sains n'était pas statistiquement significative.
Informations concernant la posologie en cas d'insuffisance rénale voir «Posologie/Mode d'emploi».
Patients âgés
L'âge n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la délafloxacine, et il n'est donc pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction de l'âge.
Enfants et adolescents
Aucune étude clinique n'a été menée sur l'utilisation de la délafloxacine chez les enfants et les adolescents.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la délafloxacine liée au sexe n'a été observée chez des sujets sains et chez des patients présentant des IBAPTM. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction du sexe.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme.
Toxicité en cas d'administration répétée
Des études de toxicité en cas d'administration répétée menées chez des rats et des chiens ont principalement mis en évidence des effets gastro-intestinaux, notamment: une dilatation du cæcum (administration orale uniquement), des selles anormales et une diminution de la prise alimentaire et/ou une perte de poids chez les rats, et des vomissements, une salivation et des selles anormales/une diarrhée chez les chiens. En outre, dans l'étude pivot de 4 semaines réalisée chez des chiens, des augmentations des taux sériques d'ALAT et de PA et des diminutions des taux de protéines totales et des globulines ont été rapportées à la fin de la période de traitement chez des animaux recevant la dose la plus élevée (75 mg/kg). Il est important de noter que les effets gastro-intestinaux et la légère augmentation des enzymes hépatiques chez les chiens n'étaient pas associés à des changements histopathologiques des tissus gastro-intestinaux et annexes (pancréas, foie). Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat à une exposition environ deux fois supérieure à l'exposition humaine, ni chez le chien à une exposition comparable à celle de l'Homme.
Mutagénicité
Aucun risque de génotoxicité n'a été détecté in vitro, et pas même in vivo à la plus forte dose possible, à savoir ≥15 fois l'exposition (basée sur l'AUC) estimée chez l'Homme.
Carcinogénicité
Aucune étude de cancérogenèse à long terme n'a été réalisée avec la délafloxacine.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin, la délafloxacine n'a pas montré d'effets tératogènes, mais a causé un retard de croissance fœtale et des retards d'ossification à des doses provoquant une toxicité maternelle. Chez le rat, des effets fœtaux ont été observés à un niveau d'exposition environ plus de deux fois supérieur à celui observé chez l'Homme sur la base de l'AUC; chez le lapin, une espèce connue pour être extrêmement sensible à la toxicité maternelle des antibactériens, des effets ont en revanche été rapportés chez des fœtus à des niveaux d'exposition nettement inférieurs à ceux observés chez l'Homme. La délafloxacine étant excrétée dans le lait maternel, une toxicité sévère a été rapportée chez des rats nouveau-nés allaités dont la mère avait reçu de la délafloxacine pendant la gestation et l'allaitement à une dose produisant une exposition systémique environ cinq fois supérieure à celle observée chez l'Homme. Néanmoins, aucun effet de ce type ni aucune autre anomalie du développement n'est survenu dans la progéniture de mères soumises à une exposition atteignant approximativement deux fois celle observée chez l'Homme. Aucun effet n'a été détecté sur la fertilité de rats mâles et femelles à un niveau d'exposition environ cinq fois supérieur à celui observé chez l'Homme.
Autres données
Les antibiotiques de la famille des fluoroquinolones sont associés à des modifications dégénératives du cartilage articulaire et à des arthropathies chez les animaux dont le squelette est immature. Dans une étude toxicologique du comprimé formulé chez le chien, la tête fémorale d'une des trois femelles traitées avec une dose élevée (480 mg/kg/jour) a montré une dégénérescence focale minimale du cartilage articulaire superficiel et une petite fente focale dans le cartilage articulaire. Aucune autre articulation n'a été examinée. Quelques antibiotiques de la famille des fluoroquinolones réduisent les potentiels miniatures de plaque motrice neuromusculaires dépendantes de la concentration chez les rongeurs et peuvent donc aggraver les symptômes chez les patients atteints de myasthénie (voir «Mises en garde et précautions»). Aucune donnée de ce type n'est disponible pour la délafloxacine.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, la poudre pour solution à diluer pour perfusion médicament ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
La poudre reconstituée peut être conservée au réfrigérateur ou à température ambiante contrôlée pendant 24 heures au maximum, puis être diluée pour la perfusion intraveineuse. La solution reconstituée dans la poche de perfusion peut être conservée au réfrigérateur ou à température ambiante contrôlée pendant 24 heures au maximum. Ne pas congeler.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Chaque flacon contient Quofenix (correspondant à 300 mg de délafloxacine) et de l'éther de sulphobutyl β-cyclodextrine (SBECD; 2400 mg) comme excipient.
Chaque flacon de 300 mg doit être reconstitué avec 10,5 ml de D5W (dextrose à 5% dans de l'eau pour injection) ou d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection, puis dilué avec du D5W ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%:
Reconstitution:
Quofenix doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie avec 10,5 ml de D5W (dextrose à 5% dans de l'eau pour injection) ou d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% pour chaque flacon de 300 mg. Agiter vigoureusement le flacon jusqu'à dissolution complète du contenu. Le flacon reconstitué contient 300 mg de délafloxacine dans 12 ml d'une solution de couleur jaune clair à ambre.
Dilution:
La solution reconstituée doit être diluée dans une poche pour perfusion de 250 ml (soit une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % soit du D5W) avant l'administration.
Préparer la dose nécessaire pour la perfusion intraveineuse par prélèvement du volume de 12 ml pour Quofenix 300 mg ou de 8 ml pour Quofenix 200 mg dans le flacon reconstitué.
Transférer la dose requise de solution reconstituée de Quofenix du flacon vers une poche pour perfusion intraveineuse de 250 ml dans des conditions d'asepsie. La solution reconstituée restante doit être jetée.
Après reconstitution et dilution, Quofenix doit être administré par perfusion intraveineuse sur une période totale de 60 minutes. Quofenix ne doit pas être perfusé en même temps que d'autres médicaments. La compatibilité de la solution Quofenix reconstituée avec les médicaments, additifs ou substances intraveineux autres que le D5W ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% n'est pas établie. Si une ligne habituelle de perfusion est utilisée pour administrer d'autres médicaments en plus de Quofenix, elle doit être rincée avant et après chaque perfusion de Quofenix avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou du D5W.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67238, 67239 (Swissmedic).

Présentation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
Emballages de 10 flacons à 300 mg chacun [A].
Comprimés:
Emballages de 10, 20 ou 30 comprimés [A].

Titulaire de l’autorisation

A. Menarini AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Février 2020