Propriétés/Effets

Code ATC
S01LA06
Mécanisme d'action
Une transmission accrue du signal par la voie VEGF-A (facteur de croissance endothélial vasculaire A) est associée à une angiogenèse oculaire pathologique et à un œdème rétinien. Le brolucizumab se lie avec une grande affinité aux isoformes du VEGF-A (p.ex. VEGF110, VEGF121 et VEGF165) et empêche ainsi le VEGF-A de se fixer à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. En inhibant la liaison au VEGF-A, le brolucizumab supprime la prolifération des cellules endothéliales, réduisant ainsi la néovascularisation pathologique et la perméabilité vasculaire.
Pharmacodynamique
DMLA humide
Dans les études HAWK et HARRIER, les paramètres anatomiques connexes faisaient partie de l'évaluation de l'activité de la maladie, qui a servi de base aux décisions thérapeutiques. Une réduction de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et de la présence de liquide intrarétinien/sous-rétinien (LIR/LSR) ou de liquide sous l'épithélium pigmentaire rétinien (sous-EPR) ont été observées chez des patients traités par Beovu dès 4 semaines après le début du traitement et jusqu'aux semaines 48 et 96.
Dans ces études, une réduction de la taille des lésions de NVC a été observée chez les patients traités par Beovu dès 12 semaines après le début du traitement et aux semaines 48 et 96 après le début du traitement.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
Dans les études KESTREL et KITE, les paramètres anatomiques associés faisaient partie de l'évaluation de l'activité de la maladie, qui a servi de base aux décisions thérapeutiques. Une réduction de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et de la présence de liquide intrarétinien/sous-rétinien (LIR/LSR) ont été observées chez des patients traités par Beovu dès 4 semaines après le début du traitement et jusqu'à la semaine 52. Ces réductions se sont maintenues jusqu'à la semaine 100.
Efficacité clinique
Traitement de la DMLA humide
La sécurité et l'efficacité de Beovu ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle contrôlées contre substance active (HAWK et HARRIER), menées auprès de patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1817 patients ont été traités dans ces études pendant deux ans (1088 par brolucizumab et 729 par aflibercept). Les patients étaient âgés de 50 à 97 ans, avec un âge moyen de 76 ans.
Dans l'étude HAWK, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:
1.Brolucizumab 3 mg administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
2.Brolucizumab 6 mg, administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
3.Aflibercept 2 mg, administré toutes les 8 semaines («q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
Dans l'étude HARRIER, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:
1.Brolucizumab 6 mg, administré toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
2.Aflibercept 2 mg, administré toutes les 8 semaines («q8w») après les 3 premières doses mensuelles.
Dans les deux études, les patients traités par le brolucizumab ont été traités toutes les 12 semaines après les 3 premières doses mensuelles (semaines 0, 4 et 8) avec la possibilité de passer à un intervalle de traitement de 8 semaines en fonction de l'activité de la maladie. L'activité de la maladie a été évaluée par un médecin au cours du premier intervalle de 12 semaines (aux semaines 16 et 20) et à chacune des visites de traitement prévues toutes les 12 semaines. Les patients qui présentaient une activité de la maladie au cours de l'une de ces visites (p.ex. diminution de l'acuité visuelle, augmentation de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) ou présence de liquides rétiniens (LIR/LSR, sous-EPR)) ont reçu un traitement toutes les 8 semaines.
Résultats
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité des essais était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l'acuité visuelle initiale à la semaine 48, telle que mesurée par les tableaux des lettres ETDRS, dans le but principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept. Les deux études ont démontré que Beovu (administré selon un schéma thérapeutique de 12/8 semaines) n'était pas inférieur à l'aflibercept à la dose de 2 mg, administré toutes les 8 semaines, en termes d'efficacité.
Dans l'étude HAWK, les patients des groupes Beovu 6 mg et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,6 lettres et +6,8 lettres (p < 0,0001), par rapport à la situation initiale. La variation moyenne par rapport à la situation initiale dans le groupe recevant 3 mg de Beovu était de +6,1 lettres (p = 0,0003). La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 33,6% dans le groupe recevant le brolucizumab contre 25,4% dans le groupe recevant l'aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 6,4% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 5,5% dans le groupe recevant l'aflibercept.
Dans l'étude HARRIER, les patients des groupes Beovu et aflibercept ont atteint, à la semaine 48, une variation moyenne de respectivement +6,9 lettres et +7,6 lettres (p < 0,0001) par rapport à la situation initiale. La proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 29,3% dans le groupe recevant le brolucizumab contre 29,9% dans le groupe recevant l'aflibercept. La proportion de patients ayant perdu 15 lettres ou plus d'acuité visuelle par rapport à la situation initiale était de 3,8% dans le groupe recevant 6 mg de brolucizumab contre 4,8% dans le groupe recevant l'aflibercept.
Le gain d'acuité visuelle observé la première année a été maintenu la deuxième année.
Figure 1: Variation moyenne de l'acuité visuelle par rapport à la situation initiale jusqu'à la semaine 96 dans les études HAWK et HARRIER
HAWK

HARRIER

Dans les études HAWK et HARRIER, respectivement 56% et 51% des patients traités par Beovu à 12 semaines d'intervalle ont atteint ce gain d'acuité visuelle à la semaine 48 (variation moyenne par rapport à la situation initiale), et respectivement 45% et 39% des patients à la semaine 96.
Parmi les patients ayant été identifiés au cours du premier intervalle de 12 semaines de traitement comme étant adaptés à cet intervalle de traitement, respectivement 85% et 82% ont maintenu l'intervalle de 12 semaines jusqu'à la semaine 48. Chez respectivement 82% et 75% des patients traités à la semaine 48 avec l'intervalle de traitement de 12 semaines, l'intervalle de traitement de 12 semaines a été maintenu de la semaine 48 à la semaine 96.
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle en situation initiale, épaisseur de la rétine en situation initiale, type de lésion, taille de la lésion, état hydrique) dans les deux études concordaient en grande partie avec les résultats obtenus avec la population totale.
L'activité de la maladie a été évaluée sur la base des variations de l'acuité visuelle ou de critères morphologiques, notamment l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) et la présence de liquides rétiniens (LIR/LSR, sous-EPR). À la semaine 16, lorsque l'activité de la maladie a été évaluée pour la première fois pour déterminer l'intervalle de traitement, le nombre de patients ayant montré une activité de la maladie était statistiquement moins élevé dans le groupe sous Beovu que dans le groupe sous aflibercept à la dose de 2 mg (24% contre 35% dans HAWK, p = 0,0013; 23% contre 32% dans HARRIER, p = 0,0021). L'activité de la maladie a été évaluée tout au long des études. Les critères morphologiques de l'activité de la maladie étaient plus faibles au cours des semaines 48 et 96 dans le groupe Beovu comparativement au groupe aflibercept (tableau 1).
Tableau 1: Évaluation de l'activité de la maladie dans les études HAWK et HARRIER jusqu'à la semaine 96

ECR: épaisseur centrale de la rétine, LIR/LSR: liquide intrarétinien/liquide sous-rétinien, EPR: épithélium pigmentaire rétinien
a) Critère d'évaluation secondaire dans l'étude HARRIER, analyse de confirmation dans l'étude HAWK. Valeurs de p unilatérales pour la supériorité du brolucizumab
b) Critère d'évaluation secondaire dans les études HAWK et HARRIER; valeurs de p bilatérales
c) Jusqu'à la semaine 16, l'exposition au traitement était identique, permettant une comparaison coordonnée de Beovu avec l'aflibercept.
Figure 2 Variation de l'épaisseur centrale de la rétine, de la situation initiale jusqu'à la semaine 96 dans les études HAWK et HARRIER
HAWK

HARRIER

Dans les deux études, le traitement par Beovu a entraîné des modifications cliniquement significatives par rapport à la situation initiale en ce qui concerne le critère d'évaluation secondaire de l'efficacité pré-spécifié des «résultats rapportés par les patients» enregistrés au moyen du questionnaire NEI VFQ-25 sur la santé oculaire de l'«Institut national de l'œil» des États-Unis (National Eye Institute). L'ampleur de ces modifications était comparable à celle des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres dans la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV). Le bénéfice des résultats rapportés par les patients a été maintenu au cours de la deuxième année.
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre Beovu et l'aflibercept en ce qui concerne les variations du score total NEI VFQ-25 et des sous-échelles entre la situation initiale et la semaine 48 (vision générale, douleurs oculaires, vision de près, vision de loin, activité sociale, bien-être mental, difficultés à exercer des rôles sociaux, dépendance envers autrui, conduite automobile, vision des couleurs et vision périphérique).
Étude in silico
Dans les bras Beovu des études HAWK et HARRIER, les 3 premières doses de Beovu ont été administrées à 4 semaines d'intervalle (soit sur une base mensuelle) et ont été suivies d'une administration toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w»). Sur la base des résultats d'une étude de simulation de modèle de population PK/PD, on peut s'attendre à des changements similaires d'ECR et de MACV par rapport à l'inclusion 48 semaines après le début du traitement lorsque les deux premières doses de Beovu sont administrées à 6 semaines d'intervalle («q6w»), suivies d'une administration toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w»).
Traitement de l'OMD
La sécurité et l'efficacité de Beovu ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre substance active (KESTREL et KITE), menées auprès de patients atteints d'œdème maculaire diabétique (OMD).
Au total, 926 patients ont été traités dans ces études pendant 2 ans (558 par brolucizumab et 368 par aflibercept 2 mg). Les patients étaient âgés de 23 à 87 ans, avec un âge moyen de 63 ans.
Dans l'étude KESTREL, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:
·Brolucizumab 6 mg administré toutes les 6 semaines («q6w») pour les 5 premières doses, puis brolucizumab 6 mg toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w»).
·Brolucizumab 3 mg administré toutes les 6 semaines («q6w») pour les 5 premières doses, puis brolucizumab 3 mg toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w»).
·Aflibercept 2 mg administré toutes les 4 semaines («q4w») pour les 5 premières doses, puis aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines («q8w»).
Dans l'étude KITE, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et affectés à l'un des schémas posologiques suivants:
·Brolucizumab 6 mg administré toutes les 6 semaines («q6w») pour les 5 premières doses, puis brolucizumab 6 mg toutes les 12 ou 8 semaines («q12w/q8w») ou toutes les 16 semaines à partir de la semaine 72 («q16w»).
·Aflibercept 2 mg administré toutes les 4 semaines («q4w») pour les 5 premières doses, puis aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines («q8w»).
Dans les deux études, les patients brolucizumab ont continué à être traités toutes les 12 semaines après les cinq premières doses (semaines 0, 6, 12, 18 et 24), avec la possibilité de passer à un intervalle de traitement de 8 semaines en fonction de l'activité de la maladie. L'activité de la maladie a été évaluée par un médecin au cours du premier intervalle de 12 semaines (aux semaines 32 et 36) et ensuite à chacune des visites de traitement prévues toutes les 12 semaines. Les patients qui présentaient une activité de la maladie au cours de l'une de ces visites (p.ex. diminution de l'acuité visuelle, augmentation de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR)) sont passés à un intervalle de traitement de 8 semaines. Au cours de la 2e année de l'étude KITE, les patients qui ne présentaient aucune activité de la maladie ont pu passer à un intervalle de traitement de 16 semaines. Le médicament comparateur aflibercept a été administré toutes les 8 semaines après les 5 premières doses mensuelles.
Résultats
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité des deux études était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) par rapport à l'acuité visuelle initiale à la semaine 52, mesurée à l'aide des tableaux des lettres ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS), avec pour objectif principal de démontrer la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept 2 mg. Les deux études ont démontré que Beovu (administré selon un schéma thérapeutique de 12/8 semaines) n'était pas inférieur à l'aflibercept à la dose de 2 mg, administré toutes les 8 semaines, en termes d'efficacité.
Les résultats des études KESTREL et KITE ont aussi montré la non-infériorité de Beovu par rapport à l'aflibercept 2 mg pour le critère d'évaluation secondaire le plus important (variation moyenne de l'acuité visuelle la mieux corrigée par rapport à la situation initiale pour la période allant de la semaine 40 à la semaine 52).
Le nombre médian d'injections sur 24 mois a été de 11 chez les patients traités par Beovu contre 15 chez les patients traités par l'aflibercept 2 mg.
Les résultats détaillés des deux études sont présentés dans le tableau 2 et la figure 3 ci-dessous.
Tableau 2: Résultats d'efficacité aux semaines 52 et 100 dans les études de phase III KESTREL et KITE

Figure 3: Variation moyenne de l'acuité visuelle par rapport à la situation initiale jusqu'à la semaine 100 dans les études KESTREL et KITE.

Dans les études KESTREL et KITE, respectivement 55% et 50% des patients traités par Beovu 6 mg toutes les 12 semaines ont atteint ce gain d'acuité visuelle à la semaine 52, et respectivement 44% et 37% des patients traités par Beovu toutes les 12 semaines ou toutes les 12/16 semaines à la semaine 100. Parmi les patients identifiés pendant ce premier intervalle de 12 semaines comme étant éligibles à un intervalle de traitement de 12 semaines, l'intervalle de traitement d'au moins 12 semaines a été maintenu dans les deux études chez environ 70% des patients jusqu'à la semaine 100. Dans l'étude KITE, à la semaine 100, 25% des patients étaient traités par Beovu avec un intervalle de traitement de 16 semaines.
Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (p. ex., âge, sexe, HbA1c à la situation initiale, acuité visuelle à la situation initiale, épaisseur de la rétine à la situation initiale, type de lésion de l'OMD, durée de l'OMD depuis le diagnostic, statut du liquide rétinien) ont largement correspondu dans les deux études aux résultats observés dans la population générale.
Dans les deux études, le traitement par Beovu a entraîné des améliorations, par rapport à la situation initiale, du critère d'évaluation secondaire de l'efficacité pré-spécifié des «résultats rapportés par les patients» enregistrés au moyen du questionnaire NEI VFQ-25 sur la santé oculaire de l'«Institut national de l'œil» des États-Unis (National Eye Institute). L'ampleur de ces modifications était comparable à celle observée dans des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres de la meilleure acuité visuelle corrigée (MACV).
Aucune différence n'a été observée entre Beovu et l'aflibercept 2 mg en ce qui concerne d'autres sous-échelles de ce questionnaire.
Aussi bien dans l'étude KESTREL que dans l'étude KITE, le degré de sévérité a été déterminé sur l'échelle de sévérité de la rétinopathie diabétique (Diabetic Retinopathy Severity Score, DRSS). Dans la situation initiale, 98,1% des patients des études KESTREL et KITE avaient un degré de sévérité de la rétinopathie diabétique évaluable. Sur la base de l'analyse groupée, 28,9% des patients traités par Beovu ont bénéficié jusqu'à la semaine 52 d'une amélioration d'au moins deux degrés du score DRSS par rapport à la situation initiale. Ce chiffre était de 24,9% pour les patients traités par l'aflibercept 2 mg. La différence estimée entre Beovu et l'aflibercept 2 mg était de 4,0% (IC à 95%: [-0,6; 8,6]). À la semaine 100, la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 2 degrés du score DRSS jusqu'à la semaine 100 par rapport à la situation initiale se situait à 32,8% pour les patients traités par Beovu et à 29,3% pour les patients traités par l'aflibercept 2 mg dans l'étude KESTREL, et à 35,8% pour les patients traités par Beovu et à 31,1% pour les patients traités par l'aflibercept 2 mg dans l'étude KITE.