Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études animales non cliniques sur le rat et le chien, une baisse des lymphocytes circulants et une diminution de la cellularité des tissus lymphatiques ainsi qu'une suppression de l'érythropoïèse ont été observées à des doses cliniquement significatives. Des effets secondaires liés à des infections opportunistes, comme une démodécie (gale) chez le chien, ont été enregistrés à des expositions deux fois supérieures à l'exposition attendue (AUC) après administration d'une dose clinique de 15 mg, ainsi qu'à des expositions similaires à celle attendue à la dose de 30 mg et à des expositions correspondant à 0,9 fois l'exposition attendue à une dose clinique de 45 mg.
Génotoxicité
Sur la base des résultats des tests in vitro et in vivo, l'upadacitinib ne s'est avéré ni mutagène ni génotoxique en ce qui concerne les mutations géniques et les aberrations chromosomiques.
Carcinogénicité
L'upadacitinib ne s'est pas avéré cancérigène à des niveaux d'exposition 4 et 10 fois supérieurs à la dose clinique de 15 mg (sur la base de l'AUC, après administration orale de 15 ou 20 mg/kg/jour à des rats mâles et femelles), 2 et 5 fois supérieurs à la dose clinique de 30 mg et 1,7 à 4 fois supérieurs à la dose clinique de 45 mg. Ces résultats sont basés sur une étude de carcinogénicité de 2 ans sur des rats Sprague-Dawley. L'upadacitinib ne s'est pas avéré carcinogène dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines sur des souris transgéniques CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic.
Toxicité pour la reproduction
L'upadacitinib s'est avéré tératogène chez le rat et le lapin à des expositions correspondant à 1,6 fois (rat) ou à 15 fois (lapin) celle de la dose clinique de 15 mg, à 0,8 fois (rat) ou à 7,6 fois (lapin) celle de la dose clinique de 30 mg et à 0,6 fois ou 6 fois celle de la dose clinique de 45 mg (sur base de l'AUC, après administration de doses orales de 4 ou 25 mg/kg/jour à la mère). Chez le rat, les effets comprenaient une augmentation de deux déformations osseuses déterminées (humérus déformé et omoplate incurvée) et l'incurvation des os des membres antérieurs et postérieurs. Les effets portant sur le développement chez le lapin comprenaient une augmentation des pertes post-implantatoires, une augmentation des résorptions précoces et des résorptions totales, un faible poids corporel du fœtus et une incidence accrue des malformations cardiaques. Dans une étude sur le développement pré-/postnatal chez le rat, l'upadacitinib n'a pas montré d'effet sur la mère ni d'influence sur la mise bas, la lactation ou le comportement maternel. En outre, aucun effet n'était visible sur la progéniture.
Dans une étude sur la fertilité et l'embryogenèse précoce, l'upadacitinib n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles après l'administration de jusqu'à 50 mg/kg/jour à des rats mâles et jusqu'à 75 mg/kg/jour à des rats femelles. Les augmentations dose-dépendantes de la résorption fœtale liées aux pertes post-implantatoires à des doses de 25 et 75 mg/kg/jour dans cette étude ont été attribuées aux effets toxiques sur le développement/tératogènes de l'upadacitinib chez le rat.
Après administration d'upadacitinib à des rates allaitantes, la concentration d'upadacitinib dans le lait au cours du temps correspondait généralement à celle dans le plasma, l'exposition dans le lait étant environ 30 fois supérieure à celle dans le plasma maternel. La substance retrouvée dans le lait correspondait à la substance-mère à 97 % environ.