Propriétés/Effets

Code ATC
H02CA02
Mécanisme d’action
L’osilodrostat est un inhibiteur de la 11-bêta-hydroxylase (CYP11B1), qui catalyse l’étape finale de biosynthèse du cortisol dans la corticosurrénale. Il inhibe ainsi la synthèse du cortisol.
Pharmacodynamique
Dans une lignée de cellules pulmonaires V79-4 de hamster de Chine qui a surexprimé le CYP11B1 humain, l’adrénodoxine et l’adrénodoxine réductase, l’osilodrostat a inhibé l’activité du CYP11B1 humain de manière dose-dépendante avec des valeurs de CI50 de 2,5 ± 0,1 μM (n=4).
L’inhibition de la biosynthèse du cortisol dans la corticosurrénale s’accompagne d’une augmentation des précurseurs hormonaux tels que le 11-désoxycortisol et la 11-désoxycorticostérone. Dans la maladie de Cushing, on observe également une augmentation de la libération d’ACTH, ce qui peut entraîner une augmentation correspondante des concentrations en stéroïdes sexuels.
Pharmacodynamie de sécurité
Une étude sur l’intervalle QT réalisée chez 86 volontaires sains, hommes et femmes, a montré un allongement maximal de l’intervalle QTcF moyen corrigé par placebo de 1,73 ms (IC à 90%: 0,15; 3,31) à une dose de 10 mg et de 25,38 ms (IC à 90%: 23,53; 27,22) à une dose suprathérapeutique de 150 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
Sur la base des données d’une analyse cinétique de la population, l’allongement de l’intervalle QTcF a été déterminé à la dose maximale recommandéede 30 mg à une moyenne de 5,3 ms (IC à 90%: 4,1; 6,4).
Efficacité clinique
Étude pivot dans la maladie de Cushing
L’efficacité et la sécurité de l’osilodrostat ont été étudiées dans une étude prospective de phase III contrôlée par placebo sur 137 patients adultes atteints de la maladie de Cushing. L’étude a débuté par une phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 26 semaines dans un seul bras. Par la suite, les patients qui étaient éligibles à la randomisation ont été randomisés pour une phase de retrait de 8 semaines en double aveugle selon un rapport 1:1 dans un bras osilodrostat ou placebo. Elle a été suivie d’une nouvelle phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 14 semaines. Les patients qui n’étaient pas éligibles à la randomisation pouvaient continuer à être traités par l’osilodrostat en ouvert. Il s’agissait de patients présentant un hypercorticisme d’origine hypophysaire confirmée et une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, basé sur la moyenne de trois échantillons d’urine de 24 heures) supérieure à au moins 1,5 fois la limite supérieure de la norme (LSN=138 nmol/24h).
L’âge moyen des patients était de 41,2 ans, et 77% des patients étaient des femmes. Chez 96% des patients, la maladie de Cushing avait déjà été traitée préalablement; 88% des patients avaient subi une opération chirurgicale et 75% avaient reçu un traitement médicamenteux. Les comorbidités pertinentes comprenaient une hypertension (68%), une obésité (30%), un diabète sucré (22%) et une ostéoporose (28%). Les concentrations médianes de CLUm à l’inclusion étaient de 476,4 nmol/24h (correspondant à 3,5 fois la LSN).
Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d’osilodrostat deux fois par jour (BID) et cette dose a été progressivement augmentée au cours des12 premières semaines jusqu’à atteindre un maximum de 30 mg BID. Tous les patients ayant une CLUm ≤ LSN à la 24ème semaine et qui n’avaient pas eu besoin d’une nouvelle augmentation de dose pendant les semaines 13 à 24 ont été randomisés pour la phase de retrait. 71 patients ont été randomisés (osilodrostat n=36; placebo n=35). La stratification a été effectuée en fonction de la dose appliquée à la 24ème semaine (≤5 mg BID vs.>5 mg BID) ainsi que de la radiothérapie de l’hypophyse dans les antécédents médicaux.
L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la proportion de patients ayant répondu complètement au traitement („complete response“) à la fin de la phase d’étude en double aveugle de 8 semaines. La réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤ LSN à la 34ème semaine, et une dose n’ayant pas été augmentée au-delà de la dose requise à la 26ème semaine pendant la phase en double aveugle. Les patients ayant interrompu le traitement pendant la phase en double aveugle ont été considérés comme non-répondeurs.
Le critère de jugement secondaire principal était le taux de réponse à la 24ème semaine. La réponse complète a été définie ici par une valeur CLUm ≤ LSN, sans autre augmentation de la dose d’osilodrostat après la 12ème semaine. Les patients pour lesquels la valeur CLUm n’a pas été évaluée à la 24ème semaine étaient considérés comme non-répondeurs.
Résultats
Pour le critère de jugement principal, un avantage statistiquement significatif de l’osilodrostat par rapport au placebo a été constaté. Le taux de réponse complète a été de 86% avec l’osilodrostat et de 29% avec le placebo (OR 13,7; IC à 95%: 3,7-53,4).
Pour le critère de jugement secondaire principal, une „réponse complète“ d’une valeur ≥ 30% était requise comme critère d’efficacité. Ce critère a été rempli et le taux de réponse a été de 53% (IC à 95%: 44%; 61%).
L’effet de l’osilodrostat sur la valeur de CLUm a été rapide; le temps moyen pour passer sous la limite supérieure de la norme était de 41 jours. La suppression du CLUm atteinte lors de la titration de la dose sur 12 semaines a été maintenue pendant toute la période d’observation de 48 semaines.
La pression artérielle, le poids corporel et les paramètres métaboliques (par exemple le glucose à jeun) se sont également améliorés sous traitement par l’osilodrostat, amélioration qui s’est généralement maintenue tout au long de la période d’observation.
Les caractéristiques physiques typiques de la maladie de Cushing ainsi qu’une éventuelle dépression se sont également améliorés sous traitement par l’osilodrostat. Les scores du test de qualité de vie (QoL) des patients atteints de la maladie de Cushing se sont également améliorés et cette amélioration s’est maintenue sur toute la période d’observation.
Les patients qui ont continué à bénéficier du traitement par l’osilodrostat ont pu participer à une étude d’extension (qui n’est pas encore terminée) dans laquelle d’autres données d’efficacité et de sécurité ont été recueillies.
Dans l’étude pivot, la dose moyenne était de 5-6 mg BID.
Étude sur le syndrome de Cushing dû à d’autres causes
L’efficacité de l’osilodrostat a également été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte et non contrôlée menée auprès de 9 patients japonais adultes atteints du syndrome de Cushing dû à d’autres causes (adénome de la corticosurrénale, hyperplasie macronodulaire des surrénales indépendante del’ACTH ou syndrome ectopique de l’ACTH). À la 12ème semaine, une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients et une réponse partielle (diminution du CLUm d’au moins 50%) chez 1 patient. Dans cette étude, la dose moyenne requise était de 2,6 mg par jour.