Propriétés/Effets

Code ATC
H02CA02
Mécanisme d’action
L’osilodrostat est un inhibiteur de la 11-bêta-hydroxylase (CYP11B1), qui catalyse l’étape finale de biosynthèse du cortisol dans la corticosurrénale. Il inhibe ainsi la synthèse du cortisol.
Pharmacodynamique
Dans une lignée de cellules pulmonaires V79-4 de hamster de Chine qui a surexprimé le CYP11B1 humain, l’adrénodoxine et l’adrénodoxine réductase, l’osilodrostat a inhibé l’activité du CYP11B1 humain de manière dose-dépendante avec des valeurs de CI50 de 2,5 ± 0,1 μM (n=4).
L’inhibition de la biosynthèse du cortisol dans la corticosurrénale s’accompagne d’une augmentation des précurseurs hormonaux tels que le 11-désoxycortisol et la 11-désoxycorticostérone. Dans la maladie de Cushing, on observe également une augmentation de la libération d’ACTH, ce qui peut entraîner une augmentation correspondante des concentrations en stéroïdes sexuels.
Pharmacodynamie de sécurité
Une étude sur l’intervalle QT réalisée chez 86 volontaires sains, hommes et femmes, a montré un allongement maximal de l’intervalle QTcF moyen corrigé par placebo de 1,73 ms (IC à 90%: 0,15; 3,31) à une dose de 10 mg et de 25,38 ms (IC à 90%: 23,53; 27,22) à une dose suprathérapeutique de 150 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
Sur la base des données d’une analyse cinétique de la population, l’allongement de l’intervalle QTcF a été déterminé à la dose maximale recommandée de 30 mg à une moyenne de 5,3 ms (IC à 90%: 4,1; 6,4).
Efficacité clinique
Études de phase III (études C2301 et C2302) dans la maladie de Cushing
L’efficacité et la sécurité de l’osilodrostat chez les patients adultes atteints du syndrome de Cushing endogène ont été évaluées dans deux études multicentriques de phase III (études C2301 et C2302).
L’étude C2301 est une étude de retrait randomisée (randomised withdrawal) et l’étude C2302 est une étude randomisée en double aveugle comparant l’osilodrostat à un placebo.
Étude C2301
L’étude C2301 a débuté par une phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 26 semaines dans un seul bras. Par la suite, les patients qui étaient éligibles à la randomisation ont été randomisés pour une phase de retrait de 8 semaines en double aveugle selon un rapport 1:1 dans un bras osilodrostat ou placebo. Elle a été suivie d’une nouvelle phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 14 semaines.
Les patients qui ont maintenu un bénéfice clinique sous osilodrostat ont pu continuer leur participation dans le cadre d’une période d’extension non contrôlée jusqu’à ce que le dernier patient atteigne la semaine 72.
Il s’agissait de patients présentant un hypercorticisme d’origine hypophysaire confirmée et une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, basé sur la moyenne de trois échantillons d’urine de 24 heures) supérieure à au moins 1,5 fois la limite supérieure de la norme (LSN=138 nmol/24h).
Au total, 137 patients adultes ont été inclus dans l’étude. L’âge moyen des patients était de 41,2 ans, et 77% des patients étaient des femmes. Chez 96% des patients, la maladie de Cushing avait déjà été traitée préalablement; 88% des patients avaient subi une opération chirurgicale et 75% avaient reçu un traitement médicamenteux. Les concentrations moyenne et médiane initiales de CLUm étaient respectivement de 1006,0 nmol/24h (7 fois la LSN) et de 476,4 nmol/24h (3,5 fois la LSN). Les comorbidités pertinentes comprenaient une hypertension (68%), une obésité (30%), un diabète sucré (22%) et une ostéoporose (28%).
Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d’osilodrostat deux fois par jour (BID) et cette dose a été progressivement augmentée au cours des12 premières semaines jusqu’à atteindre un maximum de 30 mg BID. Tous les patients ayant une CLUm ≤ LSN à la 24ème semaine et qui n’avaient pas eu besoin d’une nouvelle augmentation de dose pendant les semaines 13 à 24 ont été randomisés pour la phase de retrait. 71 patients ont été randomisés (osilodrostat n=36; placebo n=35). La stratification a été effectuée en fonction de la dose appliquée à la 24ème semaine (≤5 mg BID vs >5 mg BID) ainsi que de la radiothérapie de l’hypophyse dans les antécédents médicaux. Les patients qui n’étaient pas éligibles à la randomisation à la 24ème semaine (n=47) ont poursuivi le traitement par l’osilodrostat en ouvert. Dix-neuf patients ont interrompu leur traitement avant la semaine 26, 113 patients ont terminé l’étude jusqu’à la semaine 48, et 106 patients ont été inclus dans la phase d’extension. Huit autres patients ont arrêté le traitement entre la semaine 48 et la semaine 72.
L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la proportion de patients ayant répondu complètement au traitement („complete response“) à la fin de la phase d’étude en double aveugle de 8 semaines. La réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤ LSN à la 34ème semaine. Les patients dont la dose a été augmentée au cours de la période d’arrêt du traitement randomisé ou ayant interrompu le traitement pendant la phase en double aveugle ont été considérés comme non-répondeurs.
Le critère de jugement secondaire principal était l’évaluation du taux de réponse à la 24ème semaine. La réponse complète a été définie ici par une valeur CLUm ≤ LSN, sans autre augmentation de la dose d’osilodrostat après la 12ème semaine. Les patients pour lesquels la valeur CLUm n’a pas été évaluée à la 24ème semaine étaient considérés comme non-répondeurs.
Résultats
L’étude C2301 a atteint ses critères de jugement primaire et son critère secondaire principal.
Pour le critère de jugement principal, un avantage statistiquement significatif de l’osilodrostat par rapport au placebo a été constaté. Le taux de réponse complète a été de 86,1% avec l’osilodrostat et de 29,4% avec le placebo (OR 13,7; IC à 95%: 3,7-53,4).
Pour le critère de jugement secondaire principal, une „réponse complète“ d’une valeur ≥ 30% était requise comme critère d’efficacité. Ce critère a été rempli et le taux de réponse a été de 52,6% (IC à 95%: 43,9%; 61,1%).
Les analyses hors des critères de jugement primaire et du critère secondaire principal et relatives à l’efficacité à long terme ont été effectuées sans hypothèse statistique et sans groupe témoin dans une cohorte de patients en diminution et sont donc uniquement descriptives. Le taux de réponse complète après 48 semaines a été de 66,4% (IC à 95%: 57,9%; 74,3%), le taux de réponse complète après 72 semaines a été de 62,8% (IC à 95%: 54,1%; 70,9%).
L’effet de l’osilodrostat sur la valeur de CLUm a été rapide; le temps moyen pour passer sous la limite supérieure de la norme était de 41 jours. La suppression du CLUm atteinte lors de la titration de la dose sur 12 semaines a été maintenue pendant toute la période d’observation de 72 semaines chez les patients qui n’ont pas été exclus prématurément de l’étude.
La pression artérielle, le poids corporel et les paramètres métaboliques (par exemple le glucose à jeun) se sont également améliorés sous traitement par l’osilodrostat, amélioration qui s’est généralement maintenue tout au long de la période d’observation.
Les caractéristiques physiques typiques de la maladie de Cushing ainsi qu’une éventuelle dépression se sont également améliorées sous traitement par l’osilodrostat. Les scores du test de qualité de vie (QoL) des patients atteints de la maladie de Cushing se sont également améliorés et cette amélioration s’est maintenue sur toute la période d’observation.
Dans l’étude pivot, la dose médiane était de 7,4 (25ème-75ème percentile: 3,5-13,6) mg/jour et la dose moyenne (ET) était de 9,7 (8,13) mg/jour.
Étude C2302
L’étude C2302 a été menée en double aveugle et contrôlée par placebo chez 74 patients adultes (dont 73 ont été traités) atteints de la maladie de Cushing. L’étude comprenait une phase principale de 12 semaines en double aveugle, contrôlée par placebo, suivie d’une période de traitement en ouvert de 36 semaines avec l’osilodrostat.
Les critères d’éligibilité comprenaient une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, dérivée de trois collectes d’urine de 24 heures) supérieure à 1,3 fois la limite supérieure de la normale (LSN=138 nmol/24h) au moment de la sélection, ainsi qu’une confirmation de l’origine hypophysaire de l’ACTH en excès.
L’âge moyen des patients inclus était de 41,2 ans et 83,6% d’entre eux étaient des femmes. Dans l’ensemble, 87,7 % des patients avaient subi une intervention chirurgicale avant le début de l’étude et 12,3 % d’entre eux avaient reçu une radiothérapie avant le début de l’étude. Les comorbidités suivantes ont été signalées dans les antécédents médicaux des patients inclus: hypertension (61,6%), obésité (13,7%), diabète sucré (11%), hypothyroïdie (20,5%) et ostéoporose (26%). Les concentrations médianes et moyennes de CLUm à l’inclusion étaient respectivement de 340,3 nmol/24h (2,5 fois la LSN) et de 431,7 nmol/24h (3 fois la LSN).
À l’inclusion, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir l’osilodrostat 2 mg deux fois par jour ou un placebo correspondant. La dose pouvait être augmentée progressivement à intervalles de 3 semaines jusqu’à 20 mg deux fois par jour. À la fin de la période randomisée en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont été traités par l’osilodrostat en ouvert. La dose initiale était de 2 mg deux fois par jour. Les patients recevant une dose quotidienne < 2 mg deux fois par jour pendant la phase randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de 12 semaines ont continué à prendre leur dernière dose de la période 1, quel que soit le traitement.
L’objectif principal de l’étude était de comparer la proportion de répondeurs complets (CLUm < LSN) à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo entre les patients randomisés ayant reçu l’osilodrostat et ceux randomisés ayant reçu le placebo. Les patients qui ont arrêté le traitement randomisé ou qui ont arrêté l’étude pendant la période contrôlée par placebo ont été considérés comme non-répondeurs.
Le critère de jugement secondaire principal était l’évaluation de la proportion de répondeurs complets dans les deux groupes combinés à la 36ème semaine (CLUm ≤ LSN) chez les patients recevant l’osilodrostat. Les réductions de dose et les interruptions temporaires de la dose pour des raisons de sécurité n’empêchaient pas les patients d’être considérés comme des répondeurs complets pour le critère de jugement secondaire principal.
Résultats
Dans l’étude C2302, le critère d’efficacité principal (proportion de répondeurs complets à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo) a été satisfait.
Au niveau du critère de jugement primaire, un avantage statistiquement significatif a été noté sous osilodrostat par rapport au placebo. Le taux de réponse complète a été de 77,1% sous osilodrostat et de 8% sous placebo (OR 43,4; IC à 95% 7,1; 343,2).
La proportion de répondeurs complets (CLUm < LSN) après un traitement de 36 semaines par l’osilodrostat dans les deux bras combinés a été de 80,9% (IC à 95% 69,9; 89,1).
Dans l’ensemble, le taux de CLUm a diminué de façon constante au cours du traitement par l’osilodrostat. Au cours de l’étude C2302, la dose médiane a été de 4,6 (25ème-75ème percentile: 3,7-9,2) mg/jour et la dose moyenne (ET) de 8,8 (9,73) mg/jour.
Étude sur le syndrome de Cushing dû à d’autres causes
L’efficacité de l’osilodrostat a également été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte et non contrôlée (C1201) menée auprès de 9 patients japonais adultes atteints du syndrome de Cushing dû à d’autres causes (adénome de la corticosurrénale, hyperplasie macronodulaire des surrénales indépendante del’ACTH ou syndrome ectopique de l’ACTH). À la 12ème semaine (critère de jugement secondaire descriptif sans hypothèse statistique), une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients sur 9 (66,7%) et une réponse partielle (diminution du CLUm d’au moins 50%) chez 1 patient sur 9 (11,1%). Dans cette étude, la dose médiane requise était de 2,1 mg par jour (intervalle 1,3-7,5 mg par jour). Après la semaine 12, 3 patients ont poursuivi leur participation à l’étude C1201. La durée d’exposition a donc été limitée.