CompositionPrincipes actifs
Osilodrostat (sous forme de phosphate d’osilodrostat)
Excipients
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale.
Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) (pour les comprimés de 1 mg et 10 mg), oxyde de fer noir (E172) (pour les comprimés de 10 mg), macrogol, talc.
Indications/Possibilités d’emploiIsturisa est indiqué pour le traitement du syndrome de Cushing et d’autres causes d’hypercorticisme endogène (par exemple, un adénome de la corticosurrénale, une hyperplasie bilatérale de la corticosurrénale, une sécrétion ectopique d’ACTH) chez les adultes chez lesquels un traitement médicamenteux est indiqué.
Posologie/Mode d’emploiMode d’administration
Voie orale.
Isturisa peut être pris indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Instauration du traitement
Chez les patients qui ont reçu au préalable un traitement médicamenteux, il est nécessaire de respecter les phases de lavage suivantes avant de commencer le traitement par Isturisa (voir aussi «Mises en garde et précautions»): pasiréotide i.m.: 8 semaines; pasiréotide s.c. ou kétoconazole: 1 semaine.
La dose initiale recommandée d’Isturisa est indépendante du fait d’avoir suivi un éventuel traitement préalable par d’autres médicaments et est de 2 mg deux fois par jour. Pour les patients d’origine asiatique, une réduction de la dose initiale à 1 mg deux fois par jour est recommandée.
En fonction de la réponse individuelle et de la tolérance, la dose peut être progressivement augmentée (initialement par paliers de 1-2 mg deux fois par jour) afin d’atteindre des taux normaux de cortisol.
Il est recommandé de surveiller les concentrations de cortisol (par exemple, le cortisol libre dans les urines sur 24 heures (CLU), le cortisol sérique/plasmatique) toutes les 1-2 semaines jusqu’au maintien d’une réponse clinique adéquate. Par la suite, un contrôle moins fréquent pourra être envisagé à la discrétion du médecin traitant.
Pour la détermination des taux de cortisol, il est recommandé d’utiliser des méthodes biologiques qui ne présentent pas de réactivité croisée significative avec les précurseurs du cortisol tels que le 11-désoxycortisol, dont la concentration peut augmenter pendant le traitement par l’osilodrostat. Si possible, la détermination doit toujours être effectuée par le biais du même test et dans le même laboratoire.
Si le taux de cortisol se situe en dessous de la limite inférieure de la norme ou en cas de syndrome de sevrage glucocorticoïde (c’est-à-dire si le taux de cortisol baisse rapidement vers la limite inférieure de la norme), la dose d’Isturisa doit être réduite ou le traitement doit être interrompu provisoirement (voir «Mises en garde et précautions»). Si d’autres effets indésirables sont suspectés, une réduction temporaire de la dose ou une interruption provisoire du traitement peuvent être nécessaires.
Traitement d’entretien
La dose d’entretien moyenne dans les essais cliniques était comprise entre 5-6 mg deux fois par jour (voir «Propriétés/Effets»).
La dose maximale de 30 mg d’Isturisa deux fois par jour ne doit pas être dépassée.
Oubli d’une dose
En cas d’oubli d’une dose d’Isturisa, le patient doit prendre la prochaine dose à l’heure prévue. La dose ne doit pas être doublée.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Les données sur l’utilisation de l’osilodrostat chez les patients âgés de 65 ans ou plus sont limitées et, lors de chaque titration individuelle de la dose, elles n’ont pas suggéré qu’un ajustement posologique soit nécessaire chez cette population.
La sécurité et l’efficacité de l’osilodrostat n’ont pas été suffisamment étudiées chez les patients de 75 ans ou plus. Pour cette tranche d’âge, l’osilodrostat doit donc être utilisé avec prudence.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de l’osilodrostat n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. L’utilisation d’Isturisa n’est donc pas recommandée dans cette tranche d’âge.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la dose initiale recommandée est de 1 mg deux fois par jour. Pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée est de 1 mg une fois par jour le soir (voir «Pharmacocinétique»). Pendant la période de titration de la dose, une surveillance plus étroite des concentrations de cortisol est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La sécurité et l’efficacité de l’osilodrostat n’ont pas été évaluées chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère. Toutefois, puisque seule une petite proportion de la substance active est éliminée sous forme inchangée par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Cependant, chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère, les concentrations de cortisol libre urinaire doivent être interprétées avec prudence en raison de l’excrétion réduite du cortisol libre urinaire.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
Mises en garde et précautionsHypocorticisme
L’inhibition de la synthèse du cortisol par l’osilodrostat peut entraîner un hypocorticisme jusqu’à manifester une insuffisance corticosurrénalienne. Les taux de cortisol doivent donc être contrôlés à intervalles réguliers, notamment lorsque les besoins en cortisol sont temporairement accrus, notamment en cas de stress physique ou psychologique.
Les symptômes associés à l’hypocorticisme peuvent être une faiblesse, une fatigue, une perte d’appétit, douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et une hypotension.
Les autres signes associés à une insuffisance corticosurrénalienne sont l’hyponatrémie, l’hyperkaliémie et l’hypoglycémie. Si de tels symptômes apparaissent pendant le traitement par Isturisa, le taux de cortisol doit être mesuré et, si nécessaire, une réduction de la dose d’osilodrostat ou une interruption temporaire de l’osilodrostat doit être envisagée. Après l’interruption de la prise d’Isturisa, une chute persistante du cortisol peut être notée chez certains patients. Les patients doivent être surveillés étroitement et régulièrement après l’interruption de la prise. Les électrolytes sériques et la glycémie doivent être contrôlés. Un traitement de substitution temporaire par corticostéroïdes peut être nécessaire. Une fois que les symptômes se sont atténués et que les concentrations de cortisol ont de nouveau augmenté, le traitement par Isturisa peut être repris à une dose plus faible.
Dans l’étude pivot, un hypocorticisme a été observé chez environ la moitié des patients, en particulier lors de l’ajustement de la dose initiale et en situation de stress. En général, les changements consécutifs à la réduction de la dose ou à l’interruption temporaire du traitement étaient réversibles et ne nécessitaient pas l’arrêt définitif de l’osilodrostat.
Le patient doit être informé des symptômes associés à l’hypocorticisme et être invité à consulter un médecin s’ils se manifestent. Il doit également être informé que, dans les situations où les besoins en cortisol sont accrus, c’est-à-dire en cas de stress physique ou psychologique, le risque d’hypocorticisme est accru.
Allongement de l’intervalle QTc
L’osilodrostat provoque un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»). Un allongement del’intervalle QT est associé à un risque d’arythmies graves. L’osilodrostat doit donc être utilisé avec prudence, en particulier en présence d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT comme un syndrome congénital d’allongement ou un allongement acquis de l’intervalle QT, des cardiomyopathies (notamment en cas d’insuffisance cardiaque), des arythmies préexistantes, une bradycardie sinusale et des troubles de l’équilibre électrolytique (comme l’hypokaliémie). Le risque est également accru par la prise concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalleQTc (par ex. les médicaments antiarythmiques tels que l’amiodarone, les antifongiques azolés ou les antibiotiques macrolides), surtout si ceux-ci sont principalement métabolisés par une ou plusieurs des isoenzymes CYP450 CYP1A2, CYP2C19, CYP206 ou CYP3A4/5 (voir «Pharmacocinétique»). Les taux de potassium, de calcium et de magnésium doivent être mesurés régulièrement pendant le traitement par l’osilodrostat. Toute hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l’administration d’Isturisa.
Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement par Isturisa, dans la semaine suivant le début du traitement et ensuite s’il est cliniquement indiqué. Des contrôles plus fréquents sont recommandés chez les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires et chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires sévères. Si la durée de l’intervalle QTc dépasse 480 ms avant ou pendant le traitement, un examen cardiologique est recommandé avant de commencer ou de poursuivre le traitement par l’osilodrostat.
Tumeurs sécrétrices d’ACTH
Dans les essais cliniques, la taille des tumeurs hypophysaires préexistantes a augmenté chez certains patients. Chez d’autres patients, la taille de leur tumeur hypophysaire a plutôt diminué. Chez tous les patients traités pour la maladie de Cushing, le volume de la tumeur est resté, en moyenne, inchangé pendant le traitement par l’osilodrostat.
Dans l’étude complémentaire menée chez des patients atteints du syndrome de Cushing dû à d’autres causes, une augmentation de la taille d’une tumeur ectopique sécrétrice d’ACTH a été observée dans un cas.
Il ne peut être totalement exclu qu’un traitement par l’osilodrostat puisse entraîner une augmentation de la taille de ces tumeurs endocrines. En présence d’adénomes détectables, leur taille doit donc être surveillée par IRM à intervalles réguliers.
Le traitement par osilodrostat devrait être suspendu chez les patients chez lesquels une tumeur corticotrope invasive objectivée par IRM s’est développée pendant le traitement.
Utilisation concomitante d’inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques puissants
La prudence et des contrôles étroits sont recommandés si, simultanément au traitement par osilodrostat, des médicaments inhibant ou induisant fortement plusieurs enzymes sont utilisés (voir «Interactions»). En effet, cela peut exercer des effets sur l’exposition à l’osilodrostat: il peut en résulter une augmentation du risque d’effets indésirables (due à une éventuelle augmentation de l’exposition) ou une diminution de l’efficacité (due à une éventuelle diminution de l’exposition).
Patientes en âge de procréer
Dans le cadre d’un traitement par l’osilodrostat, le retour à la normale du taux de cortisol peut entraîner une amélioration de la fertilité (auparavant limitée) chez les patients atteints du syndrome de Cushing. L’osilodrostat peut être nocif pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par Isturisa. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Isturisa et après la fin du traitement jusqu’à la fin du cycle menstruel en cours. Si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend de l’osilodrostat ou si Isturisa est utilisé pendant la grossesse, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Effet sur le taux de testostérone
L’inhibition du CYP11B1 par l’osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs des stéroïdes surrénaliens et à une augmentation du taux de testostérone. Lors d’un essai clinique, le taux moyen de testostérone chez les femmes sous traitement par l’osilodrostat a dépassé la limite supérieure de la norme. Cette augmentation était réversible en cas d’interruption du traitement. Chez certaines patientes, l’augmentation du taux de testostérone s’est accompagnée de cas d’hirsutisme ou d’acné légers à modérés.
Effet sur les taux d’oestrogènes
L’osilodrostat entraîne également une augmentation des taux d’oestrogènes. L’accentuation de la progression des tumeurs oestrogénodépendantes préexistantes ne peut être exclue même si les concentrations plasmatiques sont généralement restées dans la norme pour l’âge de la patiente. Par mesure de précaution, les patientes ayant des antécédents de carcinome du sein ou de l’endomètre ne doivent donc pas être traitées par osilodrostat.
Populations n’ayant pas fait l’objet d’essais cliniques
§hypertension artérielle insuffisamment contrôlée
§diabète sucré insuffisamment contrôlé
§hypothyroïdie ou hyperthyroïdie
§antécédents de maladies cardiovasculaires sévères
§insuffisance rénale modérée ou sévère
Utilisation d’autres médicaments pour le traitement du syndrome de Cushing
L’association de l’osilodrostat à d’autres médicaments utilisés afin de traiter l’hypercorticisme endogène n’a pas été étudiée. Une association avec le pasiréotide ou le kétoconazole n’est pas recommandée en raison du risque accru d’allongement de l’intervalle QT (voir ci-dessus). Si le traitement passe du pasiréotide ou du kétoconazole à l’osilodrostat, une phase de lavage doit être observée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’osilodrostat
L’osilodrostat est métabolisé par plusieurs enzymes, dont les CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 et les glucuronosyltransférases UDP, mais toutes les enzymes impliquées n’ont pas été identifiées. Il est probable qu’aucune enzyme ne contribue seule à plus de 25% de la clairance totale. L’osilodrostat a montré une perméabilité intrinsèque élevée. Toutefois, l’induction ou l’inhibition de plusieurs des enzymes impliquées pourrait entraîner une réduction ou une augmentation pertinente de la concentration plasmatique de l’osilodrostat. Il est recommandé de contrôler la réponse clinique et, si nécessaire, d’ajuster la dose si des co-médications (en particulier de puissants inhibiteurs du CYP450 ou de puissants inducteurs enzymatiques non spécifiques tels que la rifampicine ou le phénobarbital) sont introduites ou interrompues pendant le traitement par l’osilodrostat.
Le potentiel d’interactions cliniques avec des co-médications qui inhibent les transporteurs ou les enzymes CYP ou UGT individuelles est probablement faible. Toutefois, cela n’a pas été étudié dans le cadre d’études d’interaction clinique.
Effet de l’osilodrostat sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Études in vitro
In vitro, l’osilodrostat a montré un effet inhibiteur sur le CYP1A2, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP2E1 et une possible inhibition, manifestement dépendante du temps, du CYP2C19.
D’après les données in vitro, l’osilodrostat pourrait induire les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4, mais d’après les concentrations systémiques d’osilodrostat chez l’homme, aucune induction clinique de ces enzymes CYP n’est attendue. Toutefois, il ne peut être exclu que l’osilodrostat puisse influencer l’exposition des substrats sensibles de ces enzymes.
Les données in vitro sur l’osilodrostat et son principal métabolite M34.5 indiquent un potentiel inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1, OCT1, OCT2,OAT1, OAT3 et MATE1. Il ne peut être exclu que l’osilodrostat puisse influencer l’exposition des substrats sensibles de ces transporteurs. Les données in vitro suggèrent que ni l’osilodrostat ni son principal métabolite M34.5 n’inhibent les enzymes et transporteurs suivants à des concentrations cliniquement pertinentes: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 et MATE2-K.
Données cliniques
Dans une étude menée sur des volontaires sains (n=20), auxquels on a administré une dose unique d’osilodrostat (50 mg) et un cocktail de médicaments, l’osilodrostat s’est révélé être un faible inhibiteur des CYP2D6 et CYP3A4/5, un inhibiteur faible à modéré du CYP2C19 et un inhibiteur modéré du CYP1A2. L’osilodrostat doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré avec des substrats du CYP1A2 et du CYP2C19 ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline, la tizanidine et la Sméphénytoïne.
Dans une étude menée sur des sujets féminins (n=24), aucune interaction cliniquement pertinente n’a été observée lorsqu’un contraceptif oral (contenant 0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel) a été administré en même temps que de l’osilodrostat (30 mg deux fois par jour pendant 12 jours).
Interactions pharmacodynamiques
L’administration simultanée d’osilodrostat et d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT peut entraîner un risque accru de modifications de l’intervalle QT. En particulier, l’osilodrostat ne doit pas être utilisé avec la clarithromycine, car ce principe actif présente un risque important d’allongement de l’intervalle QT et peut également inhiber le métabolisme de l’osilodrostat.
Grossesse, AllaitementGrossesse
Les données concernant l’utilisation de l’osilodrostat chez la femme enceinte sont limitées. Dans des études sur la toxicologie de la reproduction chez le lapin et le rat, l’administration orale d’osilodrostat pendant l’organogenèse a entraîné une embryotoxicité, une foetotoxicité et une tératogénicité à des expositions toxiques pour la mère, qui (d’après l’aire sous la courbe) étaient 9 et 86 fois plus élevées, respectivement, que celles à la dose maximale recommandée pour l’homme de 30 mg deux fois par jour (voir «Données précliniques»).
Le risque potentiel pour l’homme étant inconnu, Isturisa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité manifeste.
Si Isturisa est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend ce traitement, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus.
Allaitement
On ignore si l’osilodrostat est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas non plus de données sur une éventuelle influence de l’osilodrostat sur la production de lait ou sur l’enfant allaité. Étant donné qu’il est impossible d’exclure un risque pour le nourrisson allaité, l’allaitement pendant le traitement et jusqu’à une semaine après l’arrêt du traitement par Isturisa n’est pas recommandé.
Patientes en âge de procréer
Chez les patientes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par Isturisa.
Les patientes en âge de procréer doivent être informées de l’existence d’un risque pour le foetus en développement. Les femmes sexuellement actives doivent utiliser une méthode de contraception fiable (c.à.d. une méthode qui aboutit à un taux de grossesse <1%) pendant l’utilisation d’Isturisa et après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin du cycle menstruel en cours (mais pour une durée d’au moins une semaine).
Fertilité
Il n’existe pas de données sur une éventuelle influence de l’osilodrostat sur la fertilité chez l’homme. Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, la DSENO était de 8 à 73 fois supérieure à l’exposition thérapeutique humaine (ASC) (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes études correspondantes n’ont pas été réalisées. Toutefois, des effets indésirables tels que des étourdissements, des maux de tête et des nausées sont été signalés lors de l’utilisation de l’osilodrostat, ce qui pourrait nuire à l’aptitude à la conduite. Il faut donc savoir comment le patient réagit à Isturisa avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
Effets indésirablesAu total, 210 patients atteints de la maladie de Cushing ont été traités par l’osilodrostat dans le cadre des études cliniques pivots (C2301 und C2302) de phase III.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 10%) dans les études pivots de phase III (C2301 et C2302) avec Isturisa ont été l’insuffisance surrénalienne (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), la fatigue, les oedèmes, les vomissements, les nausées, la perte d’appétit, la diarrhée, les douleurs abdominales, les céphalées, les sensations vertigineuses, l’hypotension, l’hypertension, l’arthralgie, la myalgie, la dorsalgie, les oedèmes périphériques, l’augmentation de l’hormone corticotrope (ACTH), la tachycardie et l’augmentation du taux de testostérone.
Le profil de sécurité d’Isturisa a été globalement comparable entre tous les types de syndrome de Cushing étudiés dans les essais cliniques. Les effets indésirables signalés dans les études cliniques (C2301 und C2302) sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel(≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: neutropénie, y compris neutropénie fébrile
Affections endocriniennes
Très fréquent: insuffisance corticosurrénalienne (54%), augmentation de l’ACTH dans le sang (20%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: perte d’appétit (40%), hypokaliémie (14%)
Fréquent: hyponatrémie
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (37%), vertiges (22%)
Fréquents: syncope
Affections cardiaques
Très fréquent: tachycardie (14%)
Fréquent: durée prolongée de l’intervalle QT à l’ECG
Affections vasculaires
Très fréquent: hypotension (18%)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (45%), vomissements (25%), diarrhée (22%), douleurs abdominales (21%)
Affections hépatobiliaires
Fréquent: augmentation des transaminases, augmentation du taux de γ-GT
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: acné (14%), chez les femmes: hirsutisme (11%), éruption cutanée (17%)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: arthralgies (48%), myalgies (29%)
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: augmentation de la testostérone (23%; voir aussi «Mises en garde et précautions»)
Fréquent: augmentation de l’oestradiol et/ou de l’estrone
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: fatigue (49%), oedèmes (22%)
Fréquent: malaise
Description d’effets indésirables sélectionnés
L’inhibition du CYP11B1 par l’osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs des stéroïdes surrénaliens et à une augmentation de la testostérone. Dans une étude clinique avec l’osilodrostat, les taux moyens de testostérone chez les patientes ont augmenté, passant d’un taux normal élevé au début de l’étude à un taux au-delà de la limite supérieure de la normale. Ces tendances se sont inversées lorsque le traitement a été interrompu. L’augmentation de la testostérone était associée à des cas légers à modérés d’hirsutisme ou d’acné chez un sous-groupe de patientes.
Des valeurs de l’hormone corticotrope (ACTH) supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez certains patients atteints du syndrome de Cushing traités par l’osilodrostat dans les études cliniques (voir rubrique Mises en garde et précautions) et pourraient être associées à des valeurs de cortisol en dessous de la limite inférieure de la normale.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage peut entraîner un hypocorticisme sévère.
Signes et symptômes
Les symptômes indiquant l’hypocorticisme peuvent comprendre des nausées, des vomissements, de la fatigue, de l’hypotension, des douleurs abdominales, une perte d’appétit, des vertiges et une syncope.
Traitement
En cas de suspicion de surdosage d’osilodrostat, il convient de vérifier les concentrations de cortisol et d’entamer une substitution en corticostéroïdes si nécessaire. Le patient doit être surveillé étroitement jusqu’à ce que son état soit stable. Cela comprend notamment la surveillance de l’intervalle QT, de la pression artérielle, de l’équilibre hydrique et électrolytique et de la glycémie.
Propriétés/EffetsCode ATC
H02CA02
Mécanisme d’action
L’osilodrostat est un inhibiteur de la 11-bêta-hydroxylase (CYP11B1), qui catalyse l’étape finale de biosynthèse du cortisol dans la corticosurrénale. Il inhibe ainsi la synthèse du cortisol.
Pharmacodynamique
Dans une lignée de cellules pulmonaires V79-4 de hamster de Chine qui a surexprimé le CYP11B1 humain, l’adrénodoxine et l’adrénodoxine réductase, l’osilodrostat a inhibé l’activité du CYP11B1 humain de manière dose-dépendante avec des valeurs de CI50 de 2,5 ± 0,1 μM (n=4).
L’inhibition de la biosynthèse du cortisol dans la corticosurrénale s’accompagne d’une augmentation des précurseurs hormonaux tels que le 11-désoxycortisol et la 11-désoxycorticostérone. Dans la maladie de Cushing, on observe également une augmentation de la libération d’ACTH, ce qui peut entraîner une augmentation correspondante des concentrations en stéroïdes sexuels.
Pharmacodynamie de sécurité
Une étude sur l’intervalle QT réalisée chez 86 volontaires sains, hommes et femmes, a montré un allongement maximal de l’intervalle QTcF moyen corrigé par placebo de 1,73 ms (IC à 90%: 0,15; 3,31) à une dose de 10 mg et de 25,38 ms (IC à 90%: 23,53; 27,22) à une dose suprathérapeutique de 150 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
Sur la base des données d’une analyse cinétique de la population, l’allongement de l’intervalle QTcF a été déterminé à la dose maximale recommandée de 30 mg à une moyenne de 5,3 ms (IC à 90%: 4,1; 6,4).
Efficacité clinique
Études de phase III (études C2301 et C2302) dans la maladie de Cushing
L’efficacité et la sécurité de l’osilodrostat chez les patients adultes atteints du syndrome de Cushing endogène ont été évaluées dans deux études multicentriques de phase III (études C2301 et C2302).
L’étude C2301 est une étude de retrait randomisée (randomised withdrawal) et l’étude C2302 est une étude randomisée en double aveugle comparant l’osilodrostat à un placebo.
Étude C2301
L’étude C2301 a débuté par une phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 26 semaines dans un seul bras. Par la suite, les patients qui étaient éligibles à la randomisation ont été randomisés pour une phase de retrait de 8 semaines en double aveugle selon un rapport 1:1 dans un bras osilodrostat ou placebo. Elle a été suivie d’une nouvelle phase de traitement par l’osilodrostat en ouvert de 14 semaines.
Les patients qui ont maintenu un bénéfice clinique sous osilodrostat ont pu continuer leur participation dans le cadre d’une période d’extension non contrôlée jusqu’à ce que le dernier patient atteigne la semaine 72.
Il s’agissait de patients présentant un hypercorticisme d’origine hypophysaire confirmée et une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, basé sur la moyenne de trois échantillons d’urine de 24 heures) supérieure à au moins 1,5 fois la limite supérieure de la norme (LSN=138 nmol/24h).
Au total, 137 patients adultes ont été inclus dans l’étude. L’âge moyen des patients était de 41,2 ans, et 77% des patients étaient des femmes. Chez 96% des patients, la maladie de Cushing avait déjà été traitée préalablement; 88% des patients avaient subi une opération chirurgicale et 75% avaient reçu un traitement médicamenteux. Les concentrations moyenne et médiane initiales de CLUm étaient respectivement de 1006,0 nmol/24h (7 fois la LSN) et de 476,4 nmol/24h (3,5 fois la LSN). Les comorbidités pertinentes comprenaient une hypertension (68%), une obésité (30%), un diabète sucré (22%) et une ostéoporose (28%).
Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d’osilodrostat deux fois par jour (BID) et cette dose a été progressivement augmentée au cours des12 premières semaines jusqu’à atteindre un maximum de 30 mg BID. Tous les patients ayant une CLUm ≤ LSN à la 24ème semaine et qui n’avaient pas eu besoin d’une nouvelle augmentation de dose pendant les semaines 13 à 24 ont été randomisés pour la phase de retrait. 71 patients ont été randomisés (osilodrostat n=36; placebo n=35). La stratification a été effectuée en fonction de la dose appliquée à la 24ème semaine (≤5 mg BID vs >5 mg BID) ainsi que de la radiothérapie de l’hypophyse dans les antécédents médicaux. Les patients qui n’étaient pas éligibles à la randomisation à la 24ème semaine (n=47) ont poursuivi le traitement par l’osilodrostat en ouvert. Dix-neuf patients ont interrompu leur traitement avant la semaine 26, 113 patients ont terminé l’étude jusqu’à la semaine 48, et 106 patients ont été inclus dans la phase d’extension. Huit autres patients ont arrêté le traitement entre la semaine 48 et la semaine 72.
L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la proportion de patients ayant répondu complètement au traitement („complete response“) à la fin de la phase d’étude en double aveugle de 8 semaines. La réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤ LSN à la 34ème semaine. Les patients dont la dose a été augmentée au cours de la période d’arrêt du traitement randomisé ou ayant interrompu le traitement pendant la phase en double aveugle ont été considérés comme non-répondeurs.
Le critère de jugement secondaire principal était l’évaluation du taux de réponse à la 24ème semaine. La réponse complète a été définie ici par une valeur CLUm ≤ LSN, sans autre augmentation de la dose d’osilodrostat après la 12ème semaine. Les patients pour lesquels la valeur CLUm n’a pas été évaluée à la 24ème semaine étaient considérés comme non-répondeurs.
Résultats
L’étude C2301 a atteint ses critères de jugement primaire et son critère secondaire principal.
Pour le critère de jugement principal, un avantage statistiquement significatif de l’osilodrostat par rapport au placebo a été constaté. Le taux de réponse complète a été de 86,1% avec l’osilodrostat et de 29,4% avec le placebo (OR 13,7; IC à 95%: 3,7-53,4).
Pour le critère de jugement secondaire principal, une „réponse complète“ d’une valeur ≥ 30% était requise comme critère d’efficacité. Ce critère a été rempli et le taux de réponse a été de 52,6% (IC à 95%: 43,9%; 61,1%).
Les analyses hors des critères de jugement primaire et du critère secondaire principal et relatives à l’efficacité à long terme ont été effectuées sans hypothèse statistique et sans groupe témoin dans une cohorte de patients en diminution et sont donc uniquement descriptives. Le taux de réponse complète après 48 semaines a été de 66,4% (IC à 95%: 57,9%; 74,3%), le taux de réponse complète après 72 semaines a été de 62,8% (IC à 95%: 54,1%; 70,9%).
L’effet de l’osilodrostat sur la valeur de CLUm a été rapide; le temps moyen pour passer sous la limite supérieure de la norme était de 41 jours. La suppression du CLUm atteinte lors de la titration de la dose sur 12 semaines a été maintenue pendant toute la période d’observation de 72 semaines chez les patients qui n’ont pas été exclus prématurément de l’étude.
La pression artérielle, le poids corporel et les paramètres métaboliques (par exemple le glucose à jeun) se sont également améliorés sous traitement par l’osilodrostat, amélioration qui s’est généralement maintenue tout au long de la période d’observation.
Les caractéristiques physiques typiques de la maladie de Cushing ainsi qu’une éventuelle dépression se sont également améliorées sous traitement par l’osilodrostat. Les scores du test de qualité de vie (QoL) des patients atteints de la maladie de Cushing se sont également améliorés et cette amélioration s’est maintenue sur toute la période d’observation.
Dans l’étude pivot, la dose médiane était de 7,4 (25ème-75ème percentile: 3,5-13,6) mg/jour et la dose moyenne (ET) était de 9,7 (8,13) mg/jour.
Étude C2302
L’étude C2302 a été menée en double aveugle et contrôlée par placebo chez 74 patients adultes (dont 73 ont été traités) atteints de la maladie de Cushing. L’étude comprenait une phase principale de 12 semaines en double aveugle, contrôlée par placebo, suivie d’une période de traitement en ouvert de 36 semaines avec l’osilodrostat.
Les critères d’éligibilité comprenaient une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, dérivée de trois collectes d’urine de 24 heures) supérieure à 1,3 fois la limite supérieure de la normale (LSN=138 nmol/24h) au moment de la sélection, ainsi qu’une confirmation de l’origine hypophysaire de l’ACTH en excès.
L’âge moyen des patients inclus était de 41,2 ans et 83,6% d’entre eux étaient des femmes. Dans l’ensemble, 87,7 % des patients avaient subi une intervention chirurgicale avant le début de l’étude et 12,3 % d’entre eux avaient reçu une radiothérapie avant le début de l’étude. Les comorbidités suivantes ont été signalées dans les antécédents médicaux des patients inclus: hypertension (61,6%), obésité (13,7%), diabète sucré (11%), hypothyroïdie (20,5%) et ostéoporose (26%). Les concentrations médianes et moyennes de CLUm à l’inclusion étaient respectivement de 340,3 nmol/24h (2,5 fois la LSN) et de 431,7 nmol/24h (3 fois la LSN).
À l’inclusion, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir l’osilodrostat 2 mg deux fois par jour ou un placebo correspondant. La dose pouvait être augmentée progressivement à intervalles de 3 semaines jusqu’à 20 mg deux fois par jour. À la fin de la période randomisée en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont été traités par l’osilodrostat en ouvert. La dose initiale était de 2 mg deux fois par jour. Les patients recevant une dose quotidienne < 2 mg deux fois par jour pendant la phase randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de 12 semaines ont continué à prendre leur dernière dose de la période 1, quel que soit le traitement.
L’objectif principal de l’étude était de comparer la proportion de répondeurs complets (CLUm < LSN) à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo entre les patients randomisés ayant reçu l’osilodrostat et ceux randomisés ayant reçu le placebo. Les patients qui ont arrêté le traitement randomisé ou qui ont arrêté l’étude pendant la période contrôlée par placebo ont été considérés comme non-répondeurs.
Le critère de jugement secondaire principal était l’évaluation de la proportion de répondeurs complets dans les deux groupes combinés à la 36ème semaine (CLUm ≤ LSN) chez les patients recevant l’osilodrostat. Les réductions de dose et les interruptions temporaires de la dose pour des raisons de sécurité n’empêchaient pas les patients d’être considérés comme des répondeurs complets pour le critère de jugement secondaire principal.
Résultats
Dans l’étude C2302, le critère d’efficacité principal (proportion de répondeurs complets à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo) a été satisfait.
Au niveau du critère de jugement primaire, un avantage statistiquement significatif a été noté sous osilodrostat par rapport au placebo. Le taux de réponse complète a été de 77,1% sous osilodrostat et de 8% sous placebo (OR 43,4; IC à 95% 7,1; 343,2).
La proportion de répondeurs complets (CLUm < LSN) après un traitement de 36 semaines par l’osilodrostat dans les deux bras combinés a été de 80,9% (IC à 95% 69,9; 89,1).
Dans l’ensemble, le taux de CLUm a diminué de façon constante au cours du traitement par l’osilodrostat. Au cours de l’étude C2302, la dose médiane a été de 4,6 (25ème-75ème percentile: 3,7-9,2) mg/jour et la dose moyenne (ET) de 8,8 (9,73) mg/jour.
Étude sur le syndrome de Cushing dû à d’autres causes
L’efficacité de l’osilodrostat a également été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte et non contrôlée (C1201) menée auprès de 9 patients japonais adultes atteints du syndrome de Cushing dû à d’autres causes (adénome de la corticosurrénale, hyperplasie macronodulaire des surrénales indépendante del’ACTH ou syndrome ectopique de l’ACTH). À la 12ème semaine (critère de jugement secondaire descriptif sans hypothèse statistique), une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients sur 9 (66,7%) et une réponse partielle (diminution du CLUm d’au moins 50%) chez 1 patient sur 9 (11,1%). Dans cette étude, la dose médiane requise était de 2,1 mg par jour (intervalle 1,3-7,5 mg par jour). Après la semaine 12, 3 patients ont poursuivi leur participation à l’étude C1201. La durée d’exposition a donc été limitée.
PharmacocinétiqueAbsorption
L’osilodrostat est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées après environ 1 heure. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée, mais on suppose que l’absorption orale chez l’homme est élevée. Aucune accumulation ou autoinduction cliniquement pertinente n’a été observée.
L’administration par voie orale d’une dose unique de 30 mg de comprimés pelliculés d’Isturisa pendant un repas riche en graisses a entraîné une réduction de 11% de l’ASC et de 21% de la valeur Cmax. Le Tmax médian a été retardé de 1 à 2,5 heures. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
Distribution
Le volume de distribution apparent médian de l’osilodrostat est d’environ 100 l. La liaison aux protéines est faible (36,4%). Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de l’osilodrostat est de 0,85.
Métabolisme
Plusieurs enzymes CYP et glucuronosyltransférases UDP contribuent au métabolisme de l’osilodrostat, mais aucune de ces enzymes ne contribue à elle seule à plus de 25% de la clairance totale. Les principales enzymes CYP impliquées dans le métabolisme de l’osilodrostat sont les CYP3A4, 2B6 et 2D6. La contribution totale des CYP était de 26%, celle des UGT de 19%, et le métabolisme non médié par les CYP ni médié par les UGT a contribué à~50% à la clairance totale. Les métabolites ne devraient pas contribuer à l’effet pharmacologique de l’osilodrostat.
Élimination
La demi-vie d’élimination de l’osilodrostat est d’environ 4 heures.
Dans une étude ADME, la majeure partie de la dose radioactive d’osilodrostat (moyenne: 90,6% de la dose administrée) a été excrétée dans les urines et seulement 1,58% de la dose dans les selles. La plus grande partie de la radioactivité dans l’urine (80%) était excrétée sous forme de 13 métabolites. Les trois principaux métabolites excrétés dans l’urine étaient le M16.5, le M22 (un glucuronide de M34.5) et le M24.9 représentant respectivement 17, 13 et 11% de la dose. La formation du principal métabolite urinaire M16.5 (N-glucuronide direct) a été catalysée par UGT1A4, 2B7 et 2B10. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de M34.5 (osilodrostat di-oxygéné) dans l’urine, mais 13% de la dose ont été identifiés sous forme de M22. La formation de M34.5 n’a pas été médiée par les CYP. Le faible pourcentage de la dose éliminée dans l’urine sous la forme d’osilodrostat inchangé (5,2%) indique que le métabolisme est la principale voie de clairance chez l’homme.
Linéarité/non-linéarité
L’exposition (ASCinf et Cmax) a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses thérapeutiques de 2-30 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L’âge n’a pas eu d’influence significative sur l’exposition à l’osilodrostat.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l’osilodrostat a été étudiée exclusivement chez l’adulte.
Troubles de la fonction hépatique
L’ASCinf pour l’osilodrostat était 1,44 fois et 2,66 fois plus élevée chez les sujets dont la fonction hépatique était modérément ou sévèrement altérée par rapport aux sujets dont la fonction hépatique était normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’exposition (Cmax et ASC) à l’osilodrostat chez les patients présentant une fonction hépatique légèrement altérée était comparable à celle des patients dont la fonction hépatique était normale.
Troubles de la fonction rénale
L’exposition à l’osilodrostat était comparable chez les sujets dont la fonction rénale était normale ou gravement altérée et chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT). Par conséquent, aucune étude n’a été menée chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale légère ou modérée (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»).
Ethnicité
La biodisponibilité relative était ~20% plus élevée chez les patients asiatiques, et, en parallèle, la Cmax était augmentée et le Tmax prolongé par rapport aux autres groupes ethniques.
Données précliniquesPharmacologie de sécurité
Des études sur la pharmacologie de sécurité chez les rats n’ont démontré aucun effet pertinent sur les systèmes nerveux central et respiratoire à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg (10 fois la Cmax libre maximale chez l’homme à 30 mg deux fois par jour).
Toxicité à long terme (ou toxicité à doses répétées)
Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat (jusqu’à 26 semaines), la souris (jusqu’à 13 semaines) et le chien (jusqu’à 39 semaines), le foie, les organes reproducteurs femelles et les glandes surrénales étaient les principaux organes cibles de la toxicité de l’osilodrostat.
Une hypertrophie hépatocellulaire (réversible) et une vacuolisation cytoplasmique (partiellement réversible) ont été observées dans le foie de rats et de souris. Chez les rats (mais pas chez les souris ni les chiens), on a observé une hypertrophie/hyperplasie de la thyroïde ou une augmentation du poids des organes. Les effets sur les organes reproducteurs femelles étaient les suivants: dégénérescence folliculaire ou corps jaune proéminent dans l’ovaire avec anomalies du cycle (réversible), atrophie de l’utérus (réversible) et augmentation du poids des ovaires et diminution du poids de l’utérus (nonréversible) chez les souris. Une diminution du poids de la prostate (irréversible) a été observée chez les chiens mâles. Dans la corticosurrénale, on a observé une hypertrophie et une vacuolisation de la zone fasciculée chez le rat et une atrophie (réversible) et une vacuolisation (irréversible) de la zone glomérulée chez le chien. Les modifications des surrénales chez les souris ont été limitées à la prise de poids chez les femelles. D’après les études à long terme, la DSENO était de 2 mg/kg/jour chez le rat (d’après une étude de 26 semaines) et de 10 mg/kg/jour chez le chien (d’après une étude de 39 semaines), ce qui correspond à 4 resp. 15 fois l’ASC prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
Mutagénicité
Sur la base de l’ensemble des données issues des tests de génotoxicité in vitro et in vivo, l’osilodrostat ne doit pas être classé comme génotoxique.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité ont été réalisées sur des rats et des souris. Une incidence accrue d’adénomes/carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les rats et les souris à des doses plus faibles chez les mâles que chez les femelles (≥10 mg/kg/jour chez les rats mâles contre 30 mg/kg/jour chez les rats femelles et ≥3 mg/kg/jour seulement chez les souris mâles). Des modifications néoplasiques de la glande thyroïde (adénome folliculaire et carcinome) ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les rats femelles ni chez les souris mâles ou femelles. Les résultats sont probablement spécifiques aux rongeurs et ne sont pas considérés comme pertinents pour l’homme.
Toxicité pour la reproduction
Chez les rats, la toxicité maternelle et l’augmentation des niveaux de liquide amniotique se sont produites à des doses ≥5 mg/kg/jour. Un nombre accru d’embryons et de foetus morts, un nombre réduit de foetus viables, une diminution du poids des foetus, des malformations externes et des variations viscérales et squelettiques des foetus sont survenus à des doses de 50 mg/kg/jour. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité maternelle et embryo-foetale a été fixée à 0,5 et 5 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 0,5 et 9 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
Chez les lapins, la toxicité maternelle et la toxicité embryo-foetale (augmentation de l’absorption et réduction du nombre de foetus viables) se sont produites à des doses de 10 mg/kg/jour. La DSENO pour la toxicité maternelle et embryo-foetale a été fixée à 3 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 0,6 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
Dans l’étude sur le développement pré- et postnatal, une dystocie et un retard de naissance ont été observés chez les rats femelles à la dose de 20 mg/kg/jour. Après le sevrage de la mère, la progéniture mâle a montré un poids corporel légèrement réduit et une consommation alimentaire légèrement diminuée à 5 mg/kg/jour. Sinon, aucun effet sur les paramètres de comportement, de développement ou de reproduction des animaux n’a été observé chez la progéniture. La DSENO pour la mère et la progéniture a été fixée à 5 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 10 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
Fertilité
Chez les animaux, une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats a démontré des anomalies du cycle oestrogénique, une augmentation du temps avant accouplement, une diminution des indices d’accouplement et de fécondité, une réduction du taux de fécondation et des nombres de corps jaunes, d’implantations et d’embryons viables chez les quelques femelles qui se sont accouplées avec succès à 50 mg/kg/jour. La DSENO pour la capacité de reproduction chez les femelles a été fixée à 5 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant 8 fois supérieure à l’exposition maximale du traitement humain. La fertilité et les performances de reproduction des rats mâles n’ont pas été affectées à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (73 fois l’exposition maximale du traitement humain basée sur l’ASC).
Toxicité chez les animaux juvéniles
Une étude de toxicité chez des rats juvéniles, qui comprenait une phase de dosage de 4 semaines (du jour 28 au jour 55 après la naissance) suivie d’une période de récupération de 6 semaines, a montré des réductions réversibles de la prise de poids chez les mâles et des augmentations de la prise de poids chez les femelles. Des résultats de pathologie clinique réversibles ainsi que des modifications du poids des organes et des changements microscopiques dans le foie, les glandes surrénales et les organes reproducteurs ont été observés à 50 mg/kg/jour (c’est-à-dire dans des organes cibles similaires à ceux des rats adultes). Un retard de la maturation sexuelle a également été observé chez les deux sexes à 50 mg/kg/jour (une diminution possible du taux de testostérone a également été observée chez le mâle), mais sans effets sur la reproduction. Il n’y a eu aucun effet sur la croissance des os longs ou sur le comportement. La DSENO était de 5 mg/kg/jour.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le médicament dans son carton pour le protéger de l’humidité.
Conserver hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation67262
PrésentationIsturisa 1 mg: boîtes de 60 comprimés pelliculés (A)
Isturisa 5 mg: boîtes de 60 comprimés pelliculés (A)
Isturisa 10 mg: boîtes de 60 comprimés pelliculés (A)
Titulaire de l’autorisationRECORDATI AG, 6340 Baar
Mise à jour de l’informationOctobre 2024
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