Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’osilodrostat
L’osilodrostat est métabolisé par plusieurs enzymes, dont les CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 et les glucuronosyltransférases UDP, mais toutes les enzymes impliquées n’ont pas été identifiées. Il est probable qu’aucune enzyme ne contribue seule à plus de 25% de la clairance totale. L’osilodrostat a montré une perméabilité intrinsèque élevée. Toutefois, l’induction ou l’inhibition de plusieurs des enzymes impliquées pourrait entraîner une réduction ou une augmentation pertinente de la concentration plasmatique de l’osilodrostat. Il est recommandé de contrôler la réponse clinique et, si nécessaire, d’ajuster la dose si des co-médications (en particulier de puissants inhibiteurs du CYP450 ou de puissants inducteurs enzymatiques non spécifiques tels que la rifampicine ou le phénobarbital) sont introduites ou interrompues pendant le traitement par l’osilodrostat.
Le potentiel d’interactions cliniques avec des co-médications qui inhibent les transporteurs ou les enzymes CYP ou UGT individuelles est probablement faible. Toutefois, cela n’a pas été étudié dans le cadre d’études d’interaction clinique.
Effet de l’osilodrostat sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Études in vitro
In vitro, l’osilodrostat a montré un effet inhibiteur sur le CYP1A2, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP2E1 et une possible inhibition, manifestement dépendante du temps, du CYP2C19.
D’après les données in vitro, l’osilodrostat pourrait induire les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4, mais d’après les concentrations systémiques d’osilodrostat chez l’homme, aucune induction clinique de ces enzymes CYP n’est attendue. Toutefois, il ne peut être exclu que l’osilodrostat puisse influencer l’exposition des substrats sensibles de ces enzymes.
Les données in vitro sur l’osilodrostat et son principal métabolite M34.5 indiquent un potentiel inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1, OCT1, OCT2,OAT1, OAT3 et MATE1. Il ne peut être exclu que l’osilodrostat puisse influencer l’exposition des substrats sensibles de ces transporteurs. Les données in vitro suggèrent que ni l’osilodrostat ni son principal métabolite M34.5 n’inhibent les enzymes et transporteurs suivants à des concentrations cliniquement pertinentes: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 et MATE2-K.
Données cliniques
Dans une étude menée sur des volontaires sains (n=20), auxquels on a administré une dose unique d’osilodrostat (50 mg) et un cocktail de médicaments, l’osilodrostat s’est révélé être un faible inhibiteur des CYP2D6 et CYP3A4/5, un inhibiteur faible à modéré du CYP2C19 et un inhibiteur modéré du CYP1A2. L’osilodrostat doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré avec des substrats du CYP1A2 et du CYP2C19 ayant une marge thérapeutique étroite comme la théophylline, la tizanidine et la Sméphénytoïne.
Dans une étude menée sur des sujets féminins (n=24), aucune interaction cliniquement pertinente n’a été observée lorsqu’un contraceptif oral (contenant 0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel) a été administré en même temps que de l’osilodrostat (30 mg deux fois par jour pendant 12 jours).
Interactions pharmacodynamiques
L’administration simultanée d’osilodrostat et d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT peut entraîner un risque accru de modifications de l’intervalle QT. En particulier, l’osilodrostat ne doit pas être utilisé avec la clarithromycine, car ce principe actif présente un risque important d’allongement de l’intervalle QT et peut également inhiber le métabolisme de l’osilodrostat.