Pharmacocinétique

Absorption
L’osilodrostat est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont observées après environ 1 heure. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée, mais on suppose que l’absorption orale chez l’homme est élevée. Aucune accumulation ou autoinduction cliniquement pertinente n’a été observée.
L’administration par voie orale d’une dose unique de 30 mg de comprimés pelliculés d’Isturisa pendant un repas riche en graisses a entraîné une réduction de 11% de l’ASC et de 21% de la valeur Cmax. Le Tmax médian a été retardé de 1 à 2,5 heures. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
Distribution
Le volume de distribution apparent médian de l’osilodrostat est d’environ 100 l. La liaison aux protéines est faible (36,4%). Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de l’osilodrostat est de 0,85.
Métabolisme
Plusieurs enzymes CYP et glucuronosyltransférases UDP contribuent au métabolisme de l’osilodrostat, mais aucune de ces enzymes ne contribue à elle seule à plus de 25% de la clairance totale. Les principales enzymes CYP impliquées dans le métabolisme de l’osilodrostat sont les CYP3A4, 2B6 et 2D6. La contribution totale des CYP était de 26%, celle des UGT de 19%, et le métabolisme non médié par les CYP ni médié par les UGT a contribué à~50% à la clairance totale. Les métabolites ne devraient pas contribuer à l’effet pharmacologique de l’osilodrostat.
Élimination
La demi-vie d’élimination de l’osilodrostat est d’environ 4 heures.
Dans une étude ADME, la majeure partie de la dose radioactive d’osilodrostat (moyenne: 90,6% de la dose administrée) a été excrétée dans les urines et seulement 1,58% de la dose dans les selles. La plus grande partie de la radioactivité dans l’urine (80%) était excrétée sous forme de 13 métabolites. Les trois principaux métabolites excrétés dans l’urine étaient le M16.5, le M22 (un glucuronide de M34.5) et le M24.9 représentant respectivement 17, 13 et 11% de la dose. La formation du principal métabolite urinaire M16.5 (Nglucuronide direct) a été catalysée par UGT1A4, 2B7 et 2B10. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de M34.5 (osilodrostat di-oxygéné) dans l’urine, mais 13% de la dose ont été identifiés sous forme de M22. La formation de M34.5 n’a pas été médiée par les CYP. Le faible pourcentage de la dose éliminée dans l’urine sous la forme d’osilodrostat inchangé (5,2%) indique que le métabolisme est la principale voie de clairance chez l’homme.
Linéarité/non-linéarité
L’exposition (ASCinf et Cmax) a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses thérapeutiques de 2-30 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
L’âge n’a pas eu d’influence significative sur l’exposition à l’osilodrostat.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l’osilodrostat a été étudiée exclusivement chez l’adulte.
Troubles de la fonction hépatique
L’ASCinf pour l’osilodrostat était 1,44 fois et 2,66 fois plus élevée chez les sujets dont la fonction hépatique était modérément ou sévèrement altérée par rapport aux sujets dont la fonction hépatique était normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’exposition (Cmax et ASC) à l’osilodrostat chez les patients présentant une fonction hépatique légèrement altérée était comparable à celle des patients dont la fonction hépatique était normale.
Troubles de la fonction rénale
L’exposition à l’osilodrostat était comparable chez les sujets dont la fonction rénale était normale ou gravement altérée et chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT). Par conséquent, aucune étude n’a été menée chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale légère ou modérée (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»).
Ethnicité
La biodisponibilité relative était ~20% plus élevée chez les patients asiatiques, et, en parallèle, la Cmax était augmentée et le Tmax prolongé par rapport aux autres groupes ethniques.