Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Des études sur la pharmacologie de sécurité chez les rats n’ont démontré aucun effet pertinent sur les systèmes nerveux central et respiratoire à des doses allant jusqu’à 5 mg/kg (10 fois la Cmax libre maximale chez l’homme à 30 mg deux fois par jour).
Toxicité à long terme (ou toxicité à doses répétées)
Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat (jusqu’à 26 semaines), la souris (jusqu’à 13 semaines) et le chien (jusqu’à 39 semaines), le foie, les organes reproducteurs femelles et les glandes surrénales étaient les principaux organes cibles de la toxicité de l’osilodrostat.
Une hypertrophie hépatocellulaire (réversible) et une vacuolisation cytoplasmique (partiellement réversible) ont été observées dans le foie de rats et de souris. Chez les rats (mais pas chez les souris ni les chiens), on a observé une hypertrophie/hyperplasie de la thyroïde ou une augmentation du poids des organes. Les effets sur les organes reproducteurs femelles étaient les suivants: dégénérescence folliculaire ou corps jaune proéminent dans l’ovaire avec anomalies du cycle (réversible), atrophie de l’utérus (réversible) et augmentation du poids des ovaires et diminution du poids de l’utérus (nonréversible) chez les souris. Une diminution du poids de la prostate (irréversible) a été observée chez les chiens mâles. Dans la corticosurrénale, on a observé une hypertrophie et une vacuolisation de la zone fasciculée chez le rat et une atrophie (réversible) et une vacuolisation (irréversible) de la zone glomérulée chez le chien. Les modifications des surrénales chez les souris ont été limitées à la prise de poids chez les femelles. D’après les études à long terme, la DSENO était de 2 mg/kg/jour chez le rat (d’après une étude de 26 semaines) et de 10 mg/kg/jour chez le chien (d’après une étude de 39 semaines), ce qui correspond à 4 resp. 15 fois l’ASC prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
Mutagénicité
Sur la base de l’ensemble des données issues des tests de génotoxicité in vitro et in vivo, l’osilodrostat ne doit pas être classé comme génotoxique.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité ont été réalisées sur des rats et des souris. Une incidence accrue d’adénomes/carcinomes hépatocellulaires a été observée chez les rats et les souris à des doses plus faibles chez les mâles que chez les femelles (≥10 mg/kg/jour chez les rats mâles contre 30 mg/kg/jour chez les rats femelles et ≥3 mg/kg/jour seulement chez les souris mâles). Des modifications néoplasiques de la glande thyroïde (adénome folliculaire et carcinome) ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les rats femelles ni chez les souris mâles ou femelles. Les résultats sont probablement spécifiques aux rongeurs et ne sont pas considérés comme pertinents pour l’homme.
Toxicité pour la reproduction
Chez les rats, la toxicité maternelle et l’augmentation des niveaux de liquide amniotique se sont produites à des doses ≥5 mg/kg/jour. Un nombre accru d’embryons et de foetus morts, un nombre réduit de foetus viables, une diminution du poids des foetus, des malformations externes et des variations viscérales et squelettiques des foetus sont survenus à des doses de 50 mg/kg/jour. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité maternelle et embryo-foetale a été fixée à 0,5 et 5 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 0,5 et 9 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
Chez les lapins, la toxicité maternelle et la toxicité embryo-foetale (augmentation de l’absorption et réduction du nombre de foetus viables) se sont produites à des doses de 10 mg/kg/jour. La DSENO pour la toxicité maternelle et embryo-foetale a été fixée à 3 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 0,6 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
Dans l’étude sur le développement pré- et postnatal, une dystocie et un retard de naissance ont été observés chez les rats femelles à la dose de 20 mg/kg/jour. Après le sevrage de la mère, la progéniture mâle a montré un poids corporel légèrement réduit et une consommation alimentaire légèrement diminuée à 5 mg/kg/jour. Sinon, aucun effet sur les paramètres de comportement, de développement ou de reproduction des animaux n’a été observé chez la progéniture. La DSENO pour la mère et la progéniture a été fixée à 5 mg/kg/jour, respectivement, avec une exposition systémique (basée sur l’ASC) égale à 10 fois celle prévue chez l’homme à la dose maximale recommandée de 30 mg deux fois par jour.
Fertilité
Chez les animaux, une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats a démontré des anomalies du cycle oestrogénique, une augmentation du temps avant accouplement, une diminution des indices d’accouplement et de fécondité, une réduction du taux de fécondation et des nombres de corps jaunes, d’implantations et d’embryons viables chez les quelques femelles qui se sont accouplées avec succès à 50 mg/kg/jour. La DSENO pour la capacité de reproduction chez les femelles a été fixée à 5 mg/kg/jour, l’exposition systémique (ASC) étant 8 fois supérieure à l’exposition maximale du traitement humain. La fertilité et les performances de reproduction des rats mâles n’ont pas été affectées à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (73 fois l’exposition maximale du traitement humain basée sur l’ASC).
Toxicité chez les animaux juvéniles
Une étude de toxicité chez des rats juvéniles, qui comprenait une phase de dosage de 4 semaines (du jour 28 au jour 55 après la naissance) suivie d’une période de récupération de 6 semaines, a montré des réductions réversibles de la prise de poids chez les mâles et des augmentations de la prise de poids chez les femelles. Des résultats de pathologie clinique réversibles ainsi que des modifications du poids des organes et des changements microscopiques dans le foie, les glandes surrénales et les organes reproducteurs ont été observés à 50 mg/kg/jour (c’est-à-dire dans des organes cibles similaires à ceux des rats adultes). Un retard de la maturation sexuelle a également été observé chez les deux sexes à 50 mg/kg/jour (une diminution possible du taux de testostérone a également été observée chez le mâle), mais sans effets sur la reproduction. Il n’y a eu aucun effet sur la croissance des os longs ou sur le comportement. La DSENO était de 5 mg/kg/jour.