Mises en garde et précautions

Hypocorticisme
L’inhibition de la synthèse du cortisol par l’osilodrostat peut entraîner un hypocorticisme jusqu’à manifester une insuffisance corticosurrénalienne. Les taux de cortisol doivent donc être contrôlés à intervalles réguliers, notamment lorsque les besoins en cortisol sont temporairement accrus, notamment en cas de stress physique ou psychologique.
Les symptômes associés à l’hypocorticisme peuvent être une faiblesse, une fatigue, une perte d’appétit, douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et une hypotension.
Les autres signes associés à une insuffisance corticosurrénalienne sont l’hyponatrémie, l’hyperkaliémie et l’hyperglycémie. Si de tels symptômes apparaissent pendant le traitement par Isturisa, le taux de cortisol doit être mesuré et, si nécessaire, une réduction de la dose d’osilodrostat ou une interruption temporaire de l’osilodrostat doit être envisagée. Les électrolytes sériques et la glycémie doivent être contrôlés. Un traitement de substitution temporaire par corticostéroïdes peut être nécessaire. Une fois que les symptômes se sont atténués et que les concentrations de cortisol ont de nouveau augmenté, le traitement par Isturisa peut être repris à une dose plus faible.
Dans l’étude pivot, un hypocorticisme a été observé chez environ la moitié des patients, en particulier lors de l’ajustement de la dose initiale et en situation de stress. En général, les changements consécutifs à la réduction de la dose ou à l’interruption temporaire du traitement étaient réversibles et ne nécessitaient pas l’arrêt définitif de l’osilodrostat.
Le patient doit être informé des symptômes associés à l’hypocorticisme et être invité à consulter un médecin s’ils se manifestent. Il doit également être informé que, dans les situations où les besoins en cortisol sont accrus, c’est-à-dire en cas de stress physique ou psychologique, le risque d’hypocorticisme est accru.
Allongement de l’intervalle QTc
L’osilodrostat provoque un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»). Un allongement del’intervalle QT est associé à un risque d’arythmies graves. L’osilodrostat doit donc être utilisé avec prudence, en particulier en présence d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT comme un syndrome congénital d’allongement ou un allongement acquis de l’intervalle QT, des cardiomyopathies (notamment en cas d’insuffisance cardiaque), des arythmies préexistantes, une bradycardie sinusale et des troubles de l’équilibre électrolytique (comme l’hypokaliémie). Le risque est également accru par la prise concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalleQTc (par ex. les médicaments antiarythmiques tels que l’amiodarone, les antifongiques azolés ou les antibiotiques macrolides), surtout si ceux-ci sont principalement métabolisés par une ou plusieurs des isoenzymes CYP450 CYP1A2, CYP2C19, CYP206 ou CYP3A4/5 (voir «Pharmacocinétique»). Les taux de potassium, de calcium et de magnésium doivent être mesurés régulièrement pendant le traitement par l’osilodrostat. Toute hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l’administration d’Isturisa.
Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement par Isturisa, dans la semaine suivant le début du traitement et ensuite s’il est cliniquement indiqué. Des contrôles plus fréquents sont recommandés chez les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires et chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires sévères. Si la durée de l’intervalle QTc dépasse 480 ms avant ou pendant le traitement, un examen cardiologique est recommandé avant de commencer ou de poursuivre le traitement par l’osilodrostat.
Tumeurs sécrétrices d’ACTH
Dans les essais cliniques, la taille des tumeurs hypophysaires préexistantes a augmenté chez certains patients. Chez d’autres patients, la taille de leur tumeur hypophysaire a plutôt diminué. Chez tous les patients traités pour la maladie de Cushing, le volume de la tumeur est resté, en moyenne, inchangé pendant le traitement par l’osilodrostat.
Dans l’étude complémentaire menée chez des patients atteints du syndrome de Cushing dû à d’autres causes, une augmentation de la taille d’une tumeur ectopique sécrétrice d’ACTH a été observée dans un cas.
Il ne peut être totalement exclu qu’un traitement par l’osilodrostat puisse entraîner une augmentation de la taille de ces tumeurs endocrines. En présence d’adénomes détectables, leur taille doit donc être surveillée par IRM à intervalles réguliers.
Patientes en âge de procréer
Dans le cadre d’un traitement par l’osilodrostat, le retour à la normale du taux de cortisol peut entraîner une amélioration de la fertilité (auparavant limitée) chez les patients atteints du syndrome de Cushing. L’osilodrostat peut être nocif pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par Isturisa. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Isturisa et après la fin du traitement jusqu’à la fin du cycle menstruel en cours. Si la patiente tombe enceinte pendant qu’elle prend de l’osilodrostat ou si Isturisa est utilisé pendant la grossesse, elle doit être informée des risques potentiels pour le foetus (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
Effet sur le taux de testostérone
L’inhibition du CYP11B1 par l’osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs des stéroïdes surrénaliens et à une augmentation du taux de testostérone. Lors d’un essai clinique, le taux moyen de testostérone chez les femmes sous traitement par l’osilodrostat a dépassé la limite supérieure dela norme. Cette augmentation était réversible en cas d’interruption du traitement. Chez certaines patientes, l’augmentation du taux de testostérone s’est accompagnée de cas d’hirsutisme ou d’acné légers à modérés.
Effet sur les taux d’oestrogènes
L’osilodrostat entraîne également une augmentation des taux d’oestrogènes. L’accentuation de la progression des tumeurs oestrogénodépendantes préexistantes ne peut être exclue même si les concentrations plasmatiques sont généralement restées dans la norme pour l’âge de la patiente. Par mesure de précaution, les patientes ayant des antécédents de carcinome du sein ou de l’endomètre ne doivent donc pas être traitées par osilodrostat.
Populations n’ayant pas fait l’objet d’essais cliniques
§hypertension artérielle insuffisamment contrôlée
§diabète sucré insuffisamment contrôlé
§hypothyroïdie ou hyperthyroïdie
§antécédents de maladies cardiovasculaires sévères
§insuffisance rénale modérée ou sévère
Utilisation d’autres médicaments pour le traitement du syndrome de Cushing
L’association de l’osilodrostat à d’autres médicaments utilisés afin de traiter l’hypercorticisme endogène n’a pas été étudiée. Une association avec le pasiréotide ou le kétoconazole n’est pas recommandée en raison du risque accru d’allongement de l’intervalle QT (voir ci-dessus). Si le traitement passe du pasiréotide ou du kétoconazole à l’osilodrostat, une phase de lavage doit être observée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).