Propriétés/Effets

Code ATC
J01XX09
Mécanisme d'action
La daptomycine fait partie de la classe de médicaments à effet antibactérien appelés lipopeptides cycliques naturels. La daptomycine est destinée au traitement d'infections causées par des bactéries aérobies à Gram positif. Le spectre d'action in vitro de la daptomycine comprend la plupart des bactéries pathogènes à Gram positif cliniquement importantes. La daptomycine n'est pas efficace contre les bactéries à Gram négatif.
Le mécanisme d'action implique la liaison (en présence d'ions calcium) aux membranes des cellules bactériennes, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines, laquelle provoque à son tour la mort cellulaire bactérienne.
Pharmacodynamique
Relation PK/PD
In vitro et dans des modèles animaux in vivo, la daptomycine a une activité bactéricide rapide, concentration-dépendante, contre des microorganismes à Gram positif. Les doses de 4 mg/kg et de 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l'humain correspondent aux ratios ASC/CMI et Cmax/CMI prédictifs de l'efficacité et de l'activité bactéricide in vivo définis avec une administration à dose unique dans des modèles animaux.
Interactions avec d'autres médicaments à effet antibactérien
L'interaction entre la daptomycine et d'autres antibiotiques a été évaluée dans des études in vitro. Les courbes de bactéricidie n'ont pas montré l'existence d'un antagonisme. Des interactions synergiques entre la daptomycine et les aminosides, les antibiotiques β-lactame et la rifampicine ont été observées in vitro contre certains isolats de staphylocoques (dont certains isolats résistants à la méthicilline) et d'entérocoques (dont certains isolats résistants à la vancomycine).
Mécanismes de résistance
Le mécanisme de résistance à la daptomycine n'est pas complètement élucidé.
Il n'existe pas de résistance croisée due à des mécanismes de résistance spécifiques d'autres médicaments à effet antibactérien.
Les cas signalés lors des études observationnelles en Europe sont rares, avec <0,1% d'isolats de Staphylococcus aureus présentant une CMI >1 mg/l.
Des cas sporadiques de sensibilité réduite à la daptomycine ont été rapportés après utilisation de la daptomycine en clinique. La daptomycine conserve son efficacité contre les bactéries à Gram positif résistantes aux antibiotiques, y-compris les isolats résistants à l'oxacilline, aux glycopeptides et au linézolide.
Comme pour d'autres antibiotiques utilisés chez des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou pendant des périodes prolongées, des cas de sensibilité diminuée à la daptomycine ont également été recensés. Plus de 31 cas de Staphylococcus aureus résistants à la daptomycine, plus de 3 cas d'Enterococcus faecium et plus de 2 cas d'Enterococcus faecalis ont été recensés aux États-Unis depuis la mise sur le marché en novembre 2003. Ces germes proviennent d'une population de 160 000 patients traités (statut de 2007). Au cours d'une étude clinique menée avec de la daptomycine dans le traitement de l'endocardite et de bactériémies compliquées, il n'a pas été possible de déterminer dans le cas de 6 patients si la baisse de sensibilité à la daptomycine observée avait contribué ou non au manque de réponse au traitement.
Concentrations critiques (breakpoints)
Les seuils critiques établis par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour les staphylocoques et les streptocoques (à l'exception de S. pneumoniae) concernant la concentration minimale inhibitrice sont: sensible ≤1 mg/l et résistant >1 mg/l.
Sensibilité
La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence locale de la résistance, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé, notamment lorsque le bénéfice du principe actif est incertain du moins dans plusieurs types d'infection en raison de la prévalence locale de la résistance.

* Espèces dont l'activité a été démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques.
Efficacité clinique
Les résultats des études cliniques dans les cSSTI ne permettent pas de conclure à l'efficacité clinique de la daptomycine contre Enterococcus faecium en raison de preuves insuffisantes.
Études cliniques
Adultes
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
Deux études internationales, multicentriques, randomisées et en aveugle pour les investigateurs ont été conduites chez des patients adultes présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI) cliniquement documentées (tableau 1). Le traitement consistait en daptomycine (4 mg/kg i.v. une fois par jour) comparé respectivement à la vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou à une pénicilline semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline à la dose quotidienne de 4-12 g i.v.). Les patients présentant une bactériémie connue au début de l'étude avaient été exclus. Une dose inférieure de la daptomycine était prévue chez les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) comprise entre 30 et 70 ml/min, conformément aux instructions du protocole; la plupart des patients dans cette sous-population n'ont toutefois pas nécessité d'ajustement posologique. Après un minimum de 4 jours de traitement par voie i.v., les patients présentant des signes cliniques d'amélioration ont pu passer à une administration orale.
L'une de ces études étude 9801) a été conduite pour l'essentiel aux États-Unis et en Afrique du Sud, alors que l'autre (étude 9901) s'est déroulée exclusivement dans des centres extérieurs aux Etats-Unis. La conception des deux études était similaire, mais les caractéristiques des patients différaient, en particulier pour les antécédents de diabète et de maladie vasculaire périphérique. L'ensemble des deux études regroupait un total de 534 patients traités par la daptomycine et 558 par un comparateur. La majorité des patients (89,7%) n'ont reçu leur traitement que par voie i.v.
Les critères d'efficacité retenus dans les deux études étaient les taux de succès clinique mesurés dans les populations en intention de traiter (ITT) et cliniquement évaluables (CE). Dans l'étude 9801, le taux de réussite clinique au sein de la population ITT a été de 62,5% (165/264) chez les patients traités par la daptomycine et de 60,9% (162/266) chez ceux traités par les comparateurs. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique a atteint 76,0% (158/208) chez les patients traités par la daptomycine et 76,7% (158/206) chez ceux traités par les comparateurs. Dans l'étude 9901, le taux de réussite clinique au sein de la population ITT a été de 80,4% (217/270) chez les patients traités par la daptomycine et de 80,5% (235/292) chez ceux traités par les comparateurs. Au sein de la population CE, le taux de succès clinique atteignait 89,9% (214/238) chez les patients traités par la daptomycine et 90,4% (226/250) chez ceux traités par les comparateurs.
Les taux de succès clinique pour les patients microbiologiquement évaluables classés par pathogène sont indiqués dans le tableau 2.
Tableau 1. Diagnostic initial établi par les investigateurs lors des études sur les cSSTI (population ITT)

a Vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
b La plupart de ces cas ont été qualifiés des cellulites compliquées, des abcès volumineux ou des infections de plaies traumatiques.
Tableau 2. Taux de succès clinique classés par pathogène responsable dans le cadre des études comparatives de cSSTI (population microbiologiquement évaluable)

a Vancomycine ou pénicilline semi-synthétique.
b Selon la détermination par le laboratoire central.
Bactériémie/Endocardite infectieuse à S. aureus (BSA/EISA)
L'efficacité de la daptomycine dans le traitement des patients porteurs de bactériémie à S. aureus a été établie au cours d'une étude internationale multicentrique, ouverte, contrôlée et randomisée. On a recruté des patients adultes ayant présenté au moins une hémoculture positive pour S. aureus au cours des 2 jours calendaires précédant la première administration du produit à l'étude. L'inclusion dans l'étude a été effectuée indépendamment de la source de l'infection. Les participants ont été randomisés en deux groupes recevant respectivement la daptomycine (6 mg/kg i.v. une fois par jour) ou un comparateur (2 g de pénicilline antistaphylococcique semi synthétique [nafcilline, oxacilline, cloxacilline ou flucloxacilline] i.v. toutes les 4 heures ou de la vancomycine à la dose de 1 g i.v. deux fois par jour, avec dans les deux groupes un traitement initial par la gentamicine à la dose de 1 mg/kg i.v. tous les 8 heures au cours des 4 premiers jours. 93% des patients du groupe comparateur ont reçu le traitement initial par la gentamicine pendant 4 jours en moyenne contre 1 patient (<1%) pour le groupe daptomycine. Les patients ayant subi un remplacement valvulaire cardiaque porteurs de matériel intravasculaire dont l'ablation n'aurait pas lieu dans les 4 jours suivant la première administration du produit à l'étude, souffrant de neutropénie sévère, d'ostéomyélite connue, d'infection polymicrobienne du sang, une clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/min et une pneumonie ont été exclus de l'étude.
Les patients inclus dans l'étude ont été classés selon la probabilité de survenue d'une endocardite. On a eu pour cela recours aux critères de Duke modifiés (endocardite possible, confirmée ou non établie). Une échocardiographie a été effectuée au cours des 5 premiers jours de l'étude, y compris un échocardiogramme transœsophagien (ETE). Le choix du comparateur reposait sur le taux de sensibilité à l'oxacilline de la souche de S. aureus identifiée et la durée du traitement sur le diagnostic clinique de l'investigateur. Un comité d'examen aveugle au traitement a été chargé des diagnostics finaux et de l'examen des résultats thérapeutiques obtenus lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Pour cette visite, les définitions cliniques inscrites dans le protocole ainsi qu'un critère d'efficacité principal (réussite clinique et microbiologique) ont servi de base à l'évaluation.
L'étude a rassemblé un total de 246 patients âgés de 18 ans ou plus (124 dans le groupe daptomycine et 122 dans le groupe contrôle) atteints de bactériémie à S. aureus dans 48 centres situés aux Etats-Unis et en Europe. La population ITT comprenait 120 patients traités par la daptomycine et 115 par le comparateur (soit 62 par une pénicilline antistaphylococcique semi-synthétique et 53 par la vancomycine). En outre, 35 des patients traités par une pénicilline antistaphylococcique semi-synthétique ont reçu initialement de la vancomycine pendant 1 à 3 jours, le temps de déterminer la sensibilité de la souche de S. aureus identifiée. L'âge moyen des 235 patients de la population ITT était de 53 ans (intervalle de 21 à 91 ans), alors que 30/120 (25%) des patients du groupe daptomycine et 37/115 (32%) des patients du groupe comparateur étaient âgés de 65 ans ou plus. Parmi ces 235 patients de la population ITT , 141 étaient des hommes (60%) et 156 étaient blancs (66%), répartis entre les deux groupes. En outre, 176 (75%) patients de la population ITT présentaient un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), 85 (36%) patients ITT avaient subi une intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant la survenue de la bactériémie à S. aureus. 88 (38%) patients présentaient une bactériémie à MRSA. Le diagnostic à l'inclusion était établi sur les critères de Duke modifiés et faisait état de 37 (16%) cas d'endocardite confirmée, 144 (61%) cas possibles et 54 (23%) cas non confirmés. Chez les 37 (100%) patients porteurs d'une endocardite confirmée à l'inclusion, le diagnostic final était une endocardite infectieuse. En outre, parmi les 144 patients diagnostiqués à l'inclusion d'une endocardite possible, le comité d'examen a retenu une endocardite infectieuse comme diagnostic final dans 15 cas (10%). Enfin, parmi les 54 patients diagnostiqués à l'inclusion d'une endocardite non confirmée, le comité d'examen a retenu une endocardite infectieuse comme diagnostic final dans 1 cas (2%).
Aux termes de l'analyse conduite par le comité d'examen, 182 patients de la population ITT étaient atteints de bactériémie et 53 d'endocardite infectieuse, dont 35 patients atteints d'une endocardite droite et 18 d'une endocardite gauche. Le groupe des 182 patients bactériémiques comprenait 121 patients présentant une bactériémie à S. aureus compliquée et 61 une bactériémie à S. aureus non compliquée.
Les critères utilisés pour définir la bactériémie compliquée étaient les suivants: identification de S. aureus à partir d'hémocultures pratiquées à au moins 2 jours différents et/ou présence de foyers infectieux métastatiques (atteinte tissulaire profonde) et classification du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. Les critères utilisés pour définir la bactériémie non compliquée étaient les suivants: identification de S. aureus à partir d'une ou plusieurs hémocultures pratiquées le même jour, absence de foyers d'infection métastatiques, absence d'infection du matériel prothétique et classification du patient comme ne présentant pas d'endocardite confirmée selon les critères de Duke modifiés. La définition d'une endocardite droite utilisée dans l'étude correspondait, selon les critères de Duke modifiés, à une atteinte confirmée ou possible. L'autre critère requis était l'absence de signes échocardiographiques d'une pathologie prédisposante ou d'une atteinte active des valves mitrales ou aortiques. Une endocardite droite était considérée comme compliquée lorsque les patients n'avaient pas reçu de traitement intraveineux, présentaient une hémoculture positive pour le MRSA, une créatinine sérique ≥220 µmol/l ou des signes d'infection extrapulmonaire. Les critères utilisés pour définir l'endocardite droite non compliquée étaient les suivants: administration de substances addictives par voie intraveineuse, présence de MRSA à l'hémoculture, créatinine sérique <220 µmol/l et absence de signes d'infection extrapulmonaire.
Les co-critères principaux d'efficacité ont été les taux de réussite déterminés par le comité d'examen au sein des populations ITT et PP (per protocol) lors de la visite «Test of Cure» (6 semaines après l'administration de la dernière dose). Les taux de réussite globaux d'après l'évaluation par le comité d'examen ont atteint dans la population ITT 44,2% (53/120) patients du groupe daptomycine et 41,7% (48/115) du groupe comparateur, soit une différence de 2,4% (IC à 95%: 10,2, 15,1). Au sein de la population PP, les taux de réussite ont atteint 54,4% (43/79) pour le groupe daptomycine et 53,3% (32/60) pour le groupe comparateur, soit une différence = de 1,1% (IC à 95% -15,6, 17,8).
Les taux de réussite ainsi déterminés par le comité de contrôle sont indiqués dans le tableau 3.
Au cours de l'étude, 18/120 (15,0%) patients du groupe daptomycine et 19/116 (16,4%) patients du groupe comparateur sont décédés. Parmi les patients atteints d'une endocardite, 3/28 (10,7%) sont décédés dans le groupe daptomycine et 8/26 (30,8%) dans le groupe comparateur. Parmi les patients atteints de bactériémie, 15/92 (16,3%) sont décédés dans le groupe daptomycine et 11/90 (12,2%) dans le groupe comparateur. Parmi les patients souffrant d'une infection à S. aureus persistante ou récidivante, 8/19 (42,1%) sont décédés dans le groupe daptomycine et 7/11 (63,6%) dans le groupe comparateur.
Dans l'ensemble, aucune différence entre la daptomycine et le comparateur n'a pu être mise en évidence en ce qui concerne le temps de clairance de la bactériémie à S. aureus. Ce délai médian de clairance d'élimination s'élevait à 4 jours chez les patients porteurs de MSSA et à 8 jours chez les porteurs de MRSA.
Le comité d'examen a considéré comme échec thérapeutique la persistance ou la récidive d'une infection à S. aureus chez 19/120 (15,8%) des patients du groupe daptomycine (12 porteurs de MRSA et 7 de MSSA) et 11/115 (9,6%) de ceux du groupe comparateur (9 porteurs de MRSA traités par vancomycine et 2 porteurs de MSSA traités par une pénicilline antistaphylococcique semi-synthétique). Parmi tous ces cas d'échec thérapeutique, une augmentation de la CMI (diminution de la sensibilité) a été mise en évidence dans les isolats de 6 patients traités par la daptomycine et de 1 patient traité par vancomycine. Ces cas ont été documentés au laboratoire central soit au cours de traitement soit à l'issue de celui-ci. La plupart des patients considérés comme étant en échec thérapeutique du fait d'une infection à S. aureus persistante ou récidivante étaient atteints d'une infection profonde et n'ont pu subir l'intervention chirurgicale requise (cf. «Mises en garde et précautions»).
Tableau 3. Taux de succès déterminés par le comité d'examen lors de la visite «Test of Cure» (ITT)

a Comparateur: vancomycine (1 g i.v. deux fois par jour) ou pénicilline antistaphylococcique semi-synthétique (soit nafcilline, oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline: 2 g i.v. toutes les 4 heures), associée initialement à une faible dose de gentamicine
b Selon les critères de Duke modifiés
c IC à 95%
d IC à 97,5% (corrigé pour tenir compte de l'hétérogénéité)
e IC à 99% (corrigé pour tenir compte de l'hétérogénéité)
Pédiatrie
Infections compliquées de la peau et des tissus mous et bactériémie à S. aureus (BSA)
La sécurité et l'efficacité de la daptomycine chez les patients âgés de 1 à 17 ans s'appuient sur des données probantes issues d'études contrôlées menées chez l'adulte, des données pharmacocinétiques de patients pédiatriques et des données supplémentaires issues de deux études prospectives menées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans souffrant de cSSTI et chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans souffrant d'infections du sang (bactériémie) à Staphylococcus aureus.
Lors d'une étude de phase 4, 256 enfants (âgés de 1 à 17 ans) souffrant d'infections cutanées ont reçu de la daptomycine à la dose journalière indiquée dans les recommandations posologiques. Cette étude ne permet pas de tirer de conclusions définitives sur l'efficacité et la sécurité dans l'indication des infections compliquées de la peau et des tissus mous, car les infections traitées étaient principalement de faible sévérité et les périodes de traitement étaient pour la plupart très courtes (moins de 3 jours chez 55% des enfants). Aucune anomalie n'a été observée dans les résultats.
La sécurité et l'efficacité de la daptomycine ont été évaluées dans l'étude DAP-PEDBAC-11-02 menée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans souffrant d'une bactériémie due à Staphylococcus aureus. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans les groupes d'âge ci-dessous et ont reçu des doses en fonction de l'âge une fois par jour pendant une durée maximale de 42 jours, comme suit:
·Groupe d'âge 1 (n = 21): 12 à 17 ans, traité par 7 mg/kg de daptomycine ou par le traitement standard (SOC) en tant que comparateur;
·Groupe d'âge 2 (n = 28): 7 à 11 ans, traité par 9 mg/kg de daptomycine ou par le SOC;
·Groupe d'âge 3 (n = 32): 1 à 6 ans, traité par 12 mg/kg de daptomycine ou par le SOC;
L'objectif principal de l'étude DAP-PEDBAC-11-02 était d'évaluer la sécurité de la daptomycine intraveineuse par rapport aux antibiotiques SOC. Les objectifs secondaires comprenaient: la réponse clinique selon l'estimation en aveugle de l'évaluateur (succès [guérison, amélioration], absence de réponse ou non évaluable) lors de la visite «Test-of Cure» (TOC) et la réponse microbiologique (succès, absence de réponse ou non évaluable) lors de la visite TOC par type de pathogène isolé au début de l'étude.
Au total, 81 personnes ont été traitées dans l'étude; 55 personnes ont reçu la daptomycine et 26 le traitement standard. Aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'a été inclus dans l'étude. La durée moyenne du traitement i.v. a été de 12 jours, avec un intervalle de 1 à 44 jours. Quarante-huit sujets sont passés au traitement oral et la durée moyenne du traitement oral a été de 21 jours.
Résumé du résultat clinique défini en aveugle par l'évaluateur lors de la visite TOC.
Succès clinique chez les enfants et les adolescents souffrant de BSA

Le résultat microbiologique lors de la visite TOC dans les bras traités par la daptomycine et par le SOC pour les infections dues à MRSA et MSSA est présenté dans le tableau ci-dessous (population mMITT):