Pharmacocinétique

Absorption
Lors de l'administration de la daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à des doses quotidiennes uniques de 4 à 12 mg/kg pendant 14 jours, la pharmacocinétique de la daptomycine chez des volontaires sains est généralement linéaire (proportionnelle à la dose) et indépendante du temps. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dès la troisième dose quotidienne.
Lors de l'administration en injection intraveineuse de 2 minutes à des doses situées dans l'intervalle posologique autorisé de 4 à 6 mg/kg, la pharmacocinétique de la daptomycine chez des volontaires sains était proportionnelle à la dose.
La concentration maximale moyenne (Cmax) obtenue après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en injection intraveineuse de 2 minutes était de 94,7 (±22,6) µg/ml, alors que la concentration maximale moyenne (Cmax) après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes était de 88,4 (±12,4) µg/ml. Chez les volontaires sains, l'administration de daptomycine en injection intraveineuse de 2 minutes ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes a conduit à des valeurs comparables (ASC et Cmax).
Les expérimentations animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine a été approximativement de 0,1 l/kg chez des sujets adultes sains et a été indépendant de la dose. Les études animales sur la distribution tissulaire chez le rat ont montré, après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine passait la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire en faibles quantités.
La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration (taux moyen de liaison compris entre 90 et 93%). La liaison aux protéines sériques a eu tendance à être plus faible (taux moyen de liaison compris entre 84 et 88%) chez les sujets atteints d'un trouble significatif de la fonction rénale (ClCr <30 ml/min ou dialysés).
Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh B), la liaison aux protéines de la daptomycine a été semblable à celle observée chez les sujets adultes sains.
Métabolisme
Dans les études in vitro, la daptomycine n'a pas été métabolisée par les microsomes hépatiques humains.
Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains suggèrent que la daptomycine n'inhibe pas et n'induit pas l'activité des isoformes suivantes du cytochrome P450 humain: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par le système des cytochromes P450.
Après une perfusion de daptomycine marquée au C14 chez l'adulte sain, la radioactivité plasmatique a été semblable à la concentration déterminée par des tests microbiologiques. Des métabolites inactifs ont été décelés dans les urines, comme l'a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et les concentrations microbiologiquement actives. Dans une autre étude, aucun métabolite n'a été décelé dans le plasma et des quantités faibles de trois métabolites oxydatifs et d'une substance non identifiée ont été retrouvées dans les urines. Le site de ce métabolisme n'a pas été établi.
Élimination
La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'humain, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.
Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 ml/h/kg et sa clairance rénale se situe entre 4 et 7 ml/h/kg.
Un bilan d'élimination avec la daptomycine radiomarquée a montré que 78% de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s'élevait à environ 52% de la dose. Environ 6% de la dose rapportée à la radioactivité totale étaient excrétés dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 10 sujets atteints d'un trouble modéré de la fonction hépatique (score de Child-Pugh B) et comparée avec celle de volontaires sains (n=9) présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été modifiée chez les sujets présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été évaluée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (score de Child-Pugh C).
Troubles de la fonction rénale
Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à des sujets adultes présentant des troubles de la fonction rénale de grades différents, la clairance totale (CL) de la daptomycine a été moins élevée et l'exposition systémique (ASC) plus élevée. Chez des patients présentant une ClCr < 30 ml/min et chez des patients dialysés (DPAC et hémodialyse, administration après la dialyse), l'exposition moyenne (ASC) été multipliée par 2 ou 3 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Cf. «Posologie/Mode d'emploi» concernant la nécessité d'un ajustement posologique chez ces patients.
La daptomycine n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents atteints de troubles de la fonction rénale. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour ce groupe de patients.
Patients âgés
La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 12 sujets âgés sains (≥75 ans) et 11 sujets contrôles jeunes sains (18 – 30 ans).
Après administration d'une dose unique de 4 mg/kg de la daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la clairance totale moyenne de la daptomycine a été inférieure d'environ 35% chez les patients âgés et l'ASC moyenne supérieure d'environ 58% à celles observées chez les sujets jeunes sains. Aucune différence n'a été constatée concernant la Cmax.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée après une dose unique de 4 mg/kg de la daptomycine dans trois groupes de patients pédiatriques atteints d'infections à Gram positif. Le profil pharmacocinétique chez les adolescents (12–17 ans) a été semblable à celui des adultes sains, bien que l'exposition ait été plus faible. Dans les deux groupes d'âge les plus jeunes (7-11 ans et 2-6 ans), la clairance totale a été supérieure à celle observée chez les adolescents, ce qui a induit une exposition (ASC et Cmax) et une demi-vie d'élimination plus faibles. L'efficacité n'a pas été évaluée dans cette étude.
La pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans était linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage de doses étudiée (de 4 mg/kg à 10 mg/kg). Après une seule perfusion intraveineuse de 4 mg/kg pendant 30 minutes, l'ASC de la daptomycine était plus faible chez les patients pédiatriques que chez les adultes. La fraction non liée (fu) de la daptomycine dans le plasma était comparable dans les différents groupes d'âge des enfants et chez les adultes. La clairance totale rapportée au poids corporel (CL/kg) baissait avec l'âge et était comprise entre 11,4 et 23,8 ml/h/kg. Le volume de distribution rapporté au poids corporel (Vss/kg) baissait également avec l'âge et était compris entre 113 et 156 ml/kg. La t½ de la daptomycine était comprise entre 4,9 et 7,5 heures et était donc plus courte que chez les adultes (7 à 9 heures). Comme chez les adultes, l'élimination avait lieu principalement par voie rénale chez les patients pédiatriques. La fraction excrétée par l'urine, exprimée en pourcentage (FE%), dans les différents groupes d'âge des enfants était comparable à celle de la population adulte.
Une étude a été réalisée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans révolus) souffrant de cSSTI dues à des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans 4 groupes d'âge et traités une fois par jour par voie intraveineuse à des doses de la daptomycine allant 5 à 10 mg/kg. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine (ASCss et Cmax,ss) était similaire dans les différents groupes d'âge après ajustement de la dose en fonction du poids corporel et de l'âge (tableau 4).
Tableau 4: Moyennes (écart type) des paramètres pharmacocinétiques de population de la daptomycine chez des patients pédiatriques souffrant de cSSTI

ASCss, aire sous la courbe concentration-temps à l'état d'équilibre; CLT, clairance normalisée en fonction du poids corporel;
Vss, volume de distribution à l'état d'équilibre; t1/2, demi-vie terminale
*La moyenne est calculée à partir de N=2.
Une étude a été réalisée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans révolus) souffrant de BSA. Les patients ont été inclus dans 3 groupes d'âge et traités une fois par jour par voie intraveineuse à des doses de 7 à 12 mg/kg. Après l'administration de doses multiples, l'exposition à la daptomycine (ASCss et Cmax,ss) était similaire dans les différents groupes d'âge après ajustement de la dose en fonction du poids corporel et de l'âge (tableau 5).
Tableau 5: Moyennes (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de population de la daptomycine chez des patients pédiatriques souffrant de bactériémie

ASCss, aire sous la courbe concentration-temps à l'état d'équilibre; CLT, clairance normalisée en fonction du poids corporel;
Vss, volume de distribution à l'état d'équilibre; t1/2, demi-vie terminale
Aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'a été inclus dans cette étude. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de population a montré que l'ASCss de la daptomycine chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 2 ans et ayant reçu 12 mg/kg une fois par jour serait comparable à celle de patients adultes ayant reçu 6 mg/kg une fois par jour.
Patients en surpoids
La pharmacocinétique de la daptomycine a été évaluée chez 6 sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25-39,9 kg/m2) et 6 sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Par rapport aux sujets sans surpoids, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'ASC est accrue d'environ 28% chez les sujets en surpoids modéré (indice de masse corporelle de 25 à 40 kg/m2) et de 42% chez les sujets en surpoids important (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2). Cependant, aucun ajustement posologique n'est nécessaire sur la base du surpoids seulement.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative entre les sexes n'a été observée en termes de pharmacocinétique de la daptomycine.