Propriétés/Effets

Code ATC
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs
Code ATC : L04AA43
Mécanisme d’action
Le ravulizumab est un anticorps monoclonal de type IgG2/4k qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément, ce qui inhibe son clivage en C5a (l’anaphylatoxine pro-inflammatoire) et C5b (la sous-unité d’initiation du complexe d’attaque membranaire [MAC ou C5b-9]) et empêche la génération du complexe C5b-9. Le ravulizumab préserve les composants précoces de l’activation du complément qui sont essentiels à l’opsonisation des microorganismes et à l’élimination des complexes immuns.
Pharmacodynamique
Après l’administration de ravulizumab chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément ou préalablement traités par l’eculizumab dans les études de phase III, une inhibition immédiate, complète et durable de la protéine C5 libre sérique (concentration < 0,5 μg/mL) a été observée à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines chez tous les patients. Une inhibition immédiate et complète de la protéine C5 sérique libre a également été observée chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa, les patients adultes atteints de MGg et chez les patients adultes atteints de NMOSD à la fin de la première perfusion et s’est prolongée pendant toute la période de traitement de 26 semaines.
L’ampleur et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints d’HPN, de SHUa de MGg ou de NMOSD dépendaient de l’exposition au ravulizumab. Des taux de protéine C5 libre inférieurs à 0,5 μg/mL étaient corrélés à un contrôle maximal de l’hémolyse intravasculaire et à une inhibition complète du complexe terminal du complément. Dans la MGg, l’activation de la voie terminale du complément entraîne des dépôts de MAC aux jonctions neuromusculaires et une altération de la transmission neuromusculaire. Dans les NMOSD, l’activation incontrôlée du complément terminal par des auto-anticorps contre l’AQP4 entraîne le développement d’une inflammation dépendante de MAC et de C5a, la nécrose des astrocytes et une perméabilité accrue de la barrière hémato-encéphalique ainsi que des lésions des cellules gliales et des neurones environnants.
Efficacité clinique
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
La sécurité et l’efficacité du ravulizumab chez les patients adultes atteints d’HPN ont été évaluées au cours de deux études de phase III randomisées en ouvert, contrôlées contre comparateur actif :
une étude menée chez des patients adultes atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément,
une étude menée chez des patients adultes atteints d’HPN préalablement traités par l’eculizumab qui étaient stables sur le plan clinique après traitement par l’eculizumab depuis au moins 6 mois.
Le ravulizumab était administré conformément au schéma posologique recommandé à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » (4 perfusions de ravulizumab sur 26 semaines), alors que l’eculizumab était administré selon le schéma posologique autorisé de 600 mg par semaine pendant les 4 premières semaines et 900 mg toutes les 2 semaines (15 perfusions sur 26 semaines).
Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant ou lors de l’instauration du traitement par le ravulizumab ou l’eculizumab ou une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination.
Dans les deux études de phase III, il n’y avait aucune différence notable en termes de caractéristiques démographiques ou initiales entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l’eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l’eculizumab dans chacune des études de phase III.
Étude chez des patients adultes atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément
L’étude chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 246 patients naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant l’inclusion dans l’étude. Les patients admissibles à cette étude devaient présenter un niveau élevé d’activité de la maladie, défini par un taux de LDH ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection, associé à la présence dans les 3 mois précédant la sélection d’un ou plusieurs des signes ou symptômes de l’HPN suivants : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, difficultés respiratoires (dyspnée), anémie (hémoglobine < 10 g/dL), antécédents d’événement indésirable vasculaire majeur (incluant thrombose), dysphagie ou troubles de l’érection ou antécédents de transfusion de concentré érythrocytaire en raison de l’HPN.
Plus de 80 % des patients des deux groupes de traitements avaient des antécédents de transfusion au cours des 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La majorité de la population de patients naïfs d’inhibiteur du complément de l’étude présentait une hémolyse élevée lors de l’inclusion ; 86,2 % des patients inclus avaient un taux de LDH élevé ≥ 3 × LSN, ce qui est une mesure directe de l’hémolyse intravasculaire dans le cadre de l’HPN.
Le tableau 9 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
Tableau 9 : Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément

a D’après les antécédents médicaux.
b La catégorie « autre » indiquée sur le cahier d’observation incluait : thrombopénie, insuffisance rénale chronique, pancytopénie, ainsi qu’un certain nombre d’autres symptômes et pathologies.
Les co-critères principaux d’évaluation étaient l’absence de recours à la transfusion et l’hémolyse mesurée directement par la normalisation du taux de LDH (taux de LDH ≤ 1 × LSN ; la LSN du taux de LDH est de 246 U/L). Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion, la modification de la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l’hémoglobine.
Le ravulizumab s’est avéré non inférieur à l’eculizumab pour les deux co-critères principaux d’évaluation, à savoir l’absence de recours à la transfusion de concentré érythrocytaire conformément aux recommandations du protocole et la normalisation du taux de LDH entre le jour 29 et le jour 183 et pour tous les quatre principaux critères d’évaluation secondaires (figure 1).
Figure 1 : Analyse des co-critères principaux d’évaluation et des critères d’évaluation secondaires – Population complète d’analyse (étude chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément)

Note : les triangles noirs indiquent les marges de non-infériorité et les points gris indiquent les estimations ponctuelles.
Note : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.
Étude chez des patients adultes atteints d’HPN préalablement traités par l’eculizumab
L’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 195 patients atteints d’HPN qui étaient stables sur le plan clinique (LDH ≤ 1,5 × LSN) après avoir été traités par l’eculizumab pendant au moins les 6 mois précédents.
Les antécédents médicaux d’HPN étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l’eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l’eculizumab et plus de 87 % des patients des deux groupes de traitement n’avaient pas reçu de transfusion dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La taille totale moyenne du clone HPN érythrocytaire était de 60,05 %, celle du clone HPN granulocytaire était de 83,30 % et celle du clone HPN monocytaire était de 85,86 %.
Le tableau 10 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients préalablement traités par l’eculizumab, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement.
Tableau 10 : Caractéristiques initiales dans l’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab

a D’après les antécédents médicaux.
b La catégorie « autre » incluait neutropénie, insuffisance rénale et thrombopénie, ainsi qu’un certain nombre d’autres symptômes et pathologies.
Le critère d’évaluation principal était l’hémolyse, mesurée par la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion. Les critères d’évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique, la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), l’absence de recours à la transfusion et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l’hémoglobine.
Le ravulizumab s’est avéré non inférieur à l’eculizumab pour le critère d’évaluation principal, à savoir la variation relative du taux de LDH entre l’inclusion et le jour 183, et pour tous les quatre principaux critères d’évaluation secondaires (figure 2).
Figure 2 : Analyse du critère d’évaluation principal et des critères d’évaluation secondaires – Population complète d’analyse (étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab)

Note : les triangles noirs indiquent les marges de non-infériorité et les points gris indiquent les estimations ponctuelles.
Note : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance.
Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)
Étude chez les patients adultes atteints de SHUa
L’étude chez l’adulte était une étude clinique de phase III multicentrique, à bras unique chez des patients atteints d’un SHUa documenté, naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant leur inclusion dans cette étude et présentant des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). L’étude comprenait une période d’évaluation initiale de 26 semaines et les patients pouvaient être inclus dans une phase d’extension d’une durée maximale de 4,5 ans.
Au total, 58 patients atteints de SHUa documenté ont été inclus. Selon les critères d’inclusion, les patients présentant une MAT due à un purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT), ou à un syndrome hémolytique et urémique à Escherichia coli producteur de toxines Shiga (SHU à STEC) étaient exclus. Deux patients ont été exclus de la population complète d’analyse en raison d’un diagnostic confirmé de SHU à STEC. À l’inclusion, 93 % des patients présentaient des signes ou symptômes extrarénaux (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané ou musculo-squelettique) d’un SHUa.
Le tableau 11 présente les caractéristiques démographiques et initiales des 56 patients adultes inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-311 qui ont constitué la population complète d’analyse.
Tableau 11 : Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients adultes

Note : Les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients.
Abréviations : SHUa = syndrome hémolytique et urémique atypique ; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; max = maximum ; min = minimum.
Le critère d’évaluation principal était une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 × 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration de ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à chaque critère de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins 4 semaines (28 jours) et lors de chaque mesure intermédiaire.
Une réponse complète de la MAT a été observée chez 30 des 56 patients (53,6 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 12.
Tableau 12 : Analyse de la réponse complète de la MAT et des critères de la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210-aHUS-311).

a Les IC à 95 % de la proportion étaient basés sur la méthode d’approximation asymptotique gaussienne avec une correction de continuité.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique.
Quatre autres patients ont présenté une réponse complète de la MAT, qui a été confirmée après la période d’évaluation initiale de 26 semaines (avec une réponse complète de la MAT observée aux jours 169, 302, 401 et 407). Ainsi, 34 des 56 patients ont présenté une réponse complète de la MAT (60,7 % ; IC à 95 % : 47,0 %, 74,4 %). La réponse des critères individuels a augmenté à 48 patients (85,7 % ; IC à 95 % : 75,7 %, 95,8 %) pour la normalisation des plaquettes, 47 patients (83,9 % ; IC à 95 % : 73,4 %, 94,4 %) pour la normalisation de la LDH et 35 patients (62,5 % ; IC à 95 % : 48,9 %, 76,1 %) pour l’amélioration de la fonction rénale.
Une réponse complète de la MAT a été atteinte après une période médiane de 86 jours (7 à 169 jours). Une augmentation du nombre de plaquettes moyen a été observée peu après le début du traitement par le ravulizumab, ce nombre passant de 118,52 × 109/L lors de l’inclusion à 240,34 × 109/L au jour 8 et restant au-dessus de 227 × 109/L lors de toutes les visites ultérieures de la période d’évaluation initiale (26 semaines). De même, le taux moyen de LDH a diminué par rapport à la valeur à l’inclusion au cours des 2 premiers mois de traitement et s’est maintenu pendant toute la période d’évaluation initiale (26 semaines).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique de stade 5, 67,6 % (23/34) ont présenté une amélioration de la maladie rénale chronique d’au moins un stade. Le stade de l’insuffisance rénale chronique a continué à s’améliorer chez de nombreux patients (19/30) après qu’ils aient obtenu une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines. Dix-sept des 29 patients nécessitant des séances de dialyse à l’inclusion étaient en mesure d’arrêter les séances au terme du suivi disponible, tandis que 6 des 27 patients qui n’avaient pas besoin de séances de dialyse à l’inclusion étaient sous dialyse lors du dernier suivi disponible. Le tableau 13 résume les critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-311.
Tableau 13 : Critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-311.

Note : n : nombre de patients avec des données disponibles pour une évaluation donnée lors de la visite du jour 183 ; m : nombre de patients répondant à un critère donné. Le stade de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est déterminé d’après la classification en stades de l’insuffisance rénale chronique (Chronic Kidney Disease Stage) proposée par la National Kidney Foundation. Le stade 5 correspond au stade terminal et le stade 1 à la forme la moins avancée de la maladie. Le stade à l’inclusion est déterminé à partir du dernier DFGe disponible avant le début du traitement. Amélioration/détérioration : par rapport au stade de l’IRC à l’inclusion.* Les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) sont basés sur les limites de confiance exactes déterminées à l’aide de la méthode de Clopper-Pearson. aExclut les patients présentant une IRC de stade 1 à l’inclusion, car aucune amélioration n’est possible. bExclut les patients présentant une IRC de stade 5 à l’inclusion, car aucune détérioration n’est possible.
Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique.
Myasthénie grave généralisée (MGg)
Étude portant sur des patients adultes atteints de MGg
L’efficacité et la sécurité du ravulizumab chez les patients adultes atteints de MGg ont été évaluées dans une étude de phase III, multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (ALXN1210-MG-306). Les patients participant à cette étude ont ensuite pu passer à une phase d’extension en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu le ravulizumab.
Les patients présentant une MGg (diagnostic depuis au moins 6 mois) et un test sérique positif pour les anticorps anti-récepteurs d’acétylcholine (AchR), classe de classification clinique II à IV selon MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et symptômes résiduels prouvés par un score total de 6 pour la Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL), ont été randomisés sur un traitement par le ravulizumab (N = 86) ou un placebo (N = 89). Les patients sous thérapies immunosuppressives (corticostéroïdes, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, méthotrexate, mycophénolate mofétil ou tacrolimus) pouvaient poursuivre cette thérapie préexistante pendant toute la durée de l’étude. En outre, un traitement d’urgence (y compris des corticostéroïdes à haute dose, EP/PP ou IgIV) était autorisé si un patient présentait une détérioration clinique telle que définie dans le protocole de l’étude.
Au total, 162 patients (92,6 %) ont terminé la période contrôlée randomisée de 26 semaines de l’étude ALXN1210-MG-306. Les caractéristiques des patients au début de l’étude sont présentées dans le tableau 14. La majorité des patients admis dans l’étude (97 %) avaient été traités avec au moins un traitement immunomodulateur, y compris des immunosuppresseurs, un EP/PP ou des IgIV, au cours des deux dernières années précédant l’étude.
Tableau 14 : Caractéristiques au début de l’étude ALXN1210-MG-306

a Les données relatives aux crises de MG précédentes ont été enregistrées au moment de l’anamnèse et n’ont pas été évaluées conformément à la définition du protocole d’investigation clinique.
b Les thérapies immunosuppressives comprenaient des corticostéroïdes, l’azathioprine, le cyclophosphamide, la cyclosporine, le méthotrexate, le mycophénolate mofétil ou le tacrolimus.
Abréviations : max. = maximum ; min. = minimum ; MG = Myasthénie grave ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ; ET = écart-type
Le critère d’évaluation principal était la variation du score total MG-ADL par rapport au début de l’étude à la semaine 26.
Les critères secondaires, qui ont également évalué les variations par rapport au début de l’étude jusqu’à la semaine 26, comprenaient la modification du score quantitatif total de la myasthénie grave (QMG), la proportion de patients avec améliorations de 5 ou 3 points du score total QMG et MG-ADL ainsi que des variations dans les évaluations de la qualité de vie.
Le ravulizumab a montré une différence statistiquement significative du score total MG ADL par rapport au placebo. Les critères primaires et secondaires sont présentés dans le tableau 15.
Tableau 15 : Analyse des critères d’efficacité principal et secondaires

a La signification statistique du critère d’évaluation n’a pas été testée formellement; une valeur de p nominale a été déterminée.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LS = moindres carrés ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; MG-QoL15r = échelle de qualité de vie révisée pour la myasthénie grave à 15 items ; Neuro-QoL-fatigue = qualité de vie neurologique, fatigue ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ; SEM = erreur standard de la moyenne.
Dans l’étude ALXN1210-MG-306, un répondeur clinique selon le score global MG-ADL était défini comme un patient avec une amélioration de 3 points au moins. La proportion de répondeurs cliniques à la semaine 26 était de 56,7 % sous ravulizumab contre 34,1 % sous placebo (nominal p=0,0049). Selon le score global de QMG, un répondeur clinique était défini comme un patient avec une amélioration de 5 points au moins. La proportion de répondeurs cliniques à la semaine 26 était de 30,0 % sous ravulizumab contre 11,3 % sous placebo (p=0,0052).
Le tableau 16 présente une vue d’ensemble des patients avec détérioration clinique et des patients nécessitant un traitement d’urgence au cours de la période contrôlée randomisée de 26 semaines.
Tableau 16 : Détérioration clinique et traitement d’urgence

a Le traitement d’urgence comprenait un corticostéroïde à haute dose, un échange plasmatique/une plasmaphérèse ou l’administration d’immunoglobulines intraveineuses.
Au moment de l’analyse, 150 des 158 patients admis dans la phase d’extension en ouvert étaient encore inclus dans l’étude.
L’effet du traitement a été maintenu chez les patients ayant initialement reçu ULTOMIRIS pendant la période de traitement contrôlée randomisée et ayant continué à recevoir ULTOMIRIS pendant les 26 premières semaines de la période d’extension en ouvert (figure 3). Une réponse rapide et durable au traitement a été observée chez les patients ayant initialement reçu un placebo pendant la période de traitement randomisée contrôlée de 26 semaines et ayant commencé un traitement avec ULTOMIRIS pendant la période d’extension ouverte (figure 3).
Figure 3 : Variation du score total MG-ADL (A) et du score total QMG (B) par rapport à l’inclusion pendant la période de traitement contrôlée randomisée jusqu’à la semaine 60 incluse (moyenne et IC à 95 %)
Abréviations : IC = intervalle de confiance; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude, les médecins traitants ont eu la possibilité d’ajuster les thérapies immunosuppressives. Parmi les patients observés pendant la période d’extension en ouvert pendant 34 semaines, 28,0 % des patients avaient réduit leur dose quotidienne de corticostéroïdes et 6,2 % des patients avaient arrêté le traitement par corticostéroïdes. La raison la plus fréquente de l’ajustement de la corticothérapie était une amélioration des symptômes de la MG pendant le traitement par le ravulizumab.
Maladies du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD)
Étude sur des patients adultes atteints de NMOSD
L’efficacité du ravulizumab chez les patients adultes atteints de NMOSD avec des anticorps anti-AQP4 positifs a été étudiée dans l’étude mondiale en ouvert ALXN1210-NMO-307.
L’étude ALXN1210-NMO-307 incluait 58 patients adultes atteints de NMOSD avec un test sérique positif pour les anticorps anti-AQP4, au moins 1 poussée au cours des 12 derniers mois avant la période de sélection, ainsi qu’un score de 7 sur l’échelle de handicap étendue (EDSS). Un traitement antérieur avec des thérapies immunosuppressives (TIS) n’était pas nécessaire pour être inclus dans l’étude et 51,7 % des patients ont reçu une monothérapie avec le ravulizumab. Les patients recevant une TIS établie (corticostéroïdes, azathioprine, mycophénolate mofétil, tacrolimus) ont été autorisés à poursuivre le traitement en association au ravulizumab avec obligation de maintien d’une dose constante jusqu’à la semaine 106 de l’étude. En outre, une thérapie d’urgence pour le traitement des rechutes (y compris des corticostéroïdes à haute dose, EP/PP et IVIg) était autorisée si un patient présentait une poussée au cours de l’étude.
Les patients inclus avaient un âge médian de 47,4 ans (18-74 ans) et étaient principalement des femmes (90 %). L’âge médian à la première manifestation clinique de NMOSD était de 42,5 ans, entre 16 et 73 ans.
Tableau 17 : Antécédents médicaux liés à la maladie et caractéristiques initiales des patients dans l’étude ALXN1210-NMO-307

Abréviations : TAP = taux annualisé de poussées ; EDSS = Expanded Disability Status Scale (échelle d’évaluation du handicap) ; HAI = Hauser Ambulation Index (échelle d’évaluation quantitative de la marche) ; TIS = traitement immunosuppresseur ; max = maximum ; min = minimum ; NMOSD = maladies du spectre de la neuromyélite optique ; ET = écart-type.
Le critère d’évaluation principal de l’étude ALXN1210-NMO-307 était le délai jusqu’à la première poussée survenant pendant l’étude, confirmée par un comité d’évaluation indépendant. Aucune poussée confirmée n’a été observée chez les patients traités par le ravulizumab au cours de la période de traitement principale. Tous les patients traités par le ravulizumab étaient sans poussée pendant le suivi d’une durée médiane de 90,93 semaines. Les résultats du critère d’évaluation principal, l’absence de poussées, étaient concordants chez les patients traités par le ravulizumab avec ou sans TIS concomitant.
Le ravulizumab n’a pas été étudié dans le traitement aigu des poussées chez les patients atteints de NMOSD.
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
Étude sur des patients pédiatriques atteints d’HPN
L’étude pédiatrique (ALXN1210-PNH-304) est une étude multicentrique ouverte de phase III menée chez des enfants et des adolescents atteints d’HPN préalablement traités par eculizumab ou naïfs d’inhibiteur du complément.
Selon les résultats intermédiaires, un total de 13 patients pédiatriques atteints d’HPN ont terminé le traitement par le ravulizumab pendant la période d’évaluation principale (26 semaines) de l’étude ALXN1210-PNH-304. Cinq des 13 patients étaient naïfs d’inhibiteur du complément et 8 patients avaient reçu un traitement par l’eculizumab avant l’inclusion dans l’étude.
La plupart des patients étaient âgés de 12 à 17 ans lors de la première perfusion (âge moyen : 14,4 ans), tandis que 2 patients étaient âgés de moins de 12 ans (11 ans et 9 ans). Huit des 13 patients étaient de sexe féminin. Le poids corporel moyen au début de l’étude (inclusion) était de 56 kg, fourchette : 37 à 72 kg. Le tableau 18 présente les antécédents médicaux et les caractéristiques des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-PNH-304 à l’inclusion.
Tableau 18 : Antécédents médicaux et caractéristiques à l’inclusion (population d’analyse complète)

a Les autres pathologies liées à l’HPN étaient rapportées avec les termes « infarctus rénal et splénique » et « lésions multiples évoquant un processus embolique ».
Note : les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients dans chaque cohorte.
Abréviations : LDH = lactate déshydrogénase ; max. = maximum ; min. = minimum ; HPN = hémoglobinurie paroxystique nocturne.
Les patients ont reçu une dose de charge de ravulizumab en fonction du poids corporel au jour 1, suivie d’un traitement d’entretien au jour 15, puis une fois toutes les 8 semaines (q8S) pour les patients dont le poids corporel est ≥ 20 kg ou une fois toutes les 4 semaines (q4S) pour les patients dont le poids corporel est < 20 kg. Pour les patients qui recevaient un traitement par l’eculizumab à l’entrée dans l’étude, le jour 1 du traitement de l’étude était prévu 2 semaines après la dernière dose d’eculizumab du patient.
Le ravulizumab administré selon un schéma posologique en fonction du poids corporel a conféré une inhibition immédiate, complète et maintenue de la voie terminale du complément pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines, que les patients aient été ou non préalablement traités par l’eculizumab. Après l’instauration du traitement par le ravulizumab, les concentrations sériques du ravulizumab à l’état d’équilibre ont été atteintes immédiatement après la première dose et se sont maintenues pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines dans les deux cohortes. Il n’a pas été observé d’épisodes hémolytiques dans l’étude et aucun patient n’a eu un taux de protéine C5 libre supérieur à 0,5 μg/mL après l’inclusion. Pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines, la variation relative moyenne du taux de LDH par rapport à l’inclusion était de -47,91 % le jour 183 dans la cohorte de patients naïfs d’inhibiteur du complément et le taux est resté stable dans la cohorte de patients préalablement traités par l’eculizumab. Soixante pour cent des patients naïfs d’inhibiteur du complément (3/5) et 75 % des patients préalablement traités par l’eculizumab (6/8) respectivement avaient obtenu une stabilisation de l’hémoglobine à la semaine 26. L’absence de recours à la transfusion a été rapportée chez 84,6 % des patients (11/13) pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines.Ces résultats intermédiaires des critères d’efficacité sont résumés dans le tableau 19 ci-dessous.
Tableau 19 : Résultats d’efficacité intermédiaires de l’étude clinique chez des patients pédiatriques atteints d’HPN (ALXN1210-PNH-304) – période d’évaluation principale de 26 semaines

Abréviations : LDH = lactate déshydrogénase
Selon les données de ces résultats intermédiaires, l’efficacité du ravulizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN s’est révélée similaire à celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN.
Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa)L’utilisation d’Ultomiris pour le traitement du SHUa chez les patients pédiatriques est étayée par des données issues d’une étude clinique chez les enfants et adolescents (au total, 31 patients atteints de SHUa documenté ont été inclus. Vingt-huit patients âgés de 10 mois à 17 ans ont été inclus dans la population complète d’analyse).
Étude chez les patients pédiatriques atteints de SHUa
L’étude pédiatrique est une étude en cours, de phase III, multicentrique, à bras unique, d’une durée de 26 semaines menée chez des enfants et adolescents.
Au total, 21 patients naïfs de traitement par eculizumab avec un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus ; parmi ces patients, 18 ont été inclus dans la population complète d’analyse. Selon les critères d’inclusion, les patients présentant une MAT due à un PTT ou à un SHU à STEC étaient exclus. Deux patients ont reçu une seule dose et un patient a reçu 2 doses ; ils ont ensuite arrêté le traitement et ont été exclus de la population complète d’analyse, car le SHUa n’a pas été confirmé. Le poids corporel moyen à l’inclusion était de 22,2 kg ; la majorité des patients relevaient de la catégorie de poids corporel à l’inclusion de ≥ 10 à < 20 kg. La majorité des patients (72,2 %) présentaient des signes ou des symptômes extrarénaux (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané et musculo-squelettique) d’un SHUa lors de l’inclusion. À l’inclusion, 33,3 % (n = 6) des patients présentaient une IRC de stade 5.
Au total, 10 patients chez lesquels un relais de l’eculizumab par le ravulizumab a été effectué et qui présentaient un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus. Les patients devaient présenter une réponse clinique à l’eculizumab avant l’inclusion (c’est-à-dire, taux de LDH < 1,5 × LSN et nombre de plaquettes ≥ 150 000/μL et DFGe > 30 mL/min/1,73 m2). Par conséquent, il n’existe aucune information sur l’utilisation du ravulizumab chez les patients réfractaires à l’eculizumab.
Le tableau 20 présente les caractéristiques initiales des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-312.
Tableau 20 : Caractéristiques démographiques et initiales dans l’étude ALXN1210-aHUS-312

Note : Les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients.
a Les patients peuvent présenter plusieurs origines ethniques.
Abréviations : SHUa = syndrome hémolytique et urémique atypique ; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; max = maximum ; min = minimum.
Le critère d’évaluation principal était une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 × 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration ≥ 25 % de la créatinine sérique par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à tous les critères de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins 4 semaines (28 jours) et lors de toute mesure intermédiaire.
Une réponse complète de la MAT a été observée chez 14 des 18 patients naïfs de traitement (77,8 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 21.
Tableau 21 : Réponse complète de la MAT et analyse des critères de la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210aHUS-312)

Note : un patient s’est retiré de l’étude après avoir reçu 2 doses de ravulizumab.
a Les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) de la proportion étaient basés sur la méthode d’approximation asymptotique gaussienne avec une correction de continuité.
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique.
Pendant la période d’évaluation initiale, une réponse complète de la MAT a été atteinte après une période médiane de 30 jours (15 à 97 jours). Tous les patients présentant une réponse complète de la MAT l’ont conservée pendant toute la période d’évaluation initiale, avec une amélioration continue de la fonction rénale. Une augmentation du nombre de plaquettes moyen a été observée rapidement après le début du traitement par le ravulizumab, ce nombre passant de 60,50 × 109/L lors de l’inclusion à 296,67 × 109/L au jour 8 et restant au-dessus de 296 × 109/L lors de toutes les visites ultérieures au cours de la période d’évaluation initiale (26 semaines).
Trois patients supplémentaires ont présenté une réponse complète de la MAT, qui a été confirmée après la période d’évaluation initiale de 26 semaines (avec une réponse complète de la MAT survenant aux jours 291, 297 et 353) ; ainsi, 17 patients sur 18 (94,4 %) (IC à 95 % : 72,7 %, 99,9 %) ont présenté une réponse complète de la MAT. La réponse des composantes individuelles a augmenté et est passée à 17 patients sur 18 (94,4 % ; IC à 95 % : 72,7 % ; 99,9 %) pour la normalisation du nombre de plaquettes, 17 patients sur 18 (94,4 % ; IC à 95 % : 72,7 % ; 99,9 %) pour la normalisation de la LDH et 17 patients sur 18 (94,4 % ; IC à 95 % : 72,7 % ; 99,9 %) pour l’amélioration de la fonction rénale.
Les 6 patients qui avaient besoin de séances de dialyse lors de leur inclusion dans l’étude étaient en mesure d’arrêter les séances ; 5 d’entre eux les avaient déjà arrêtées au jour 43. Aucun patient n’a commencé de dialyse pendant l’étude. La majorité de la population de patients (15/17) présentait une amélioration d’au moins 1 stade de l’IRC au jour 183 ; 14 patients présentaient une amélioration d’au moins 2 stades. Le tableau 22 résume les résultats des critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-312.
Tableau 22 : Critère d’efficacité secondaire de l’étude ALXN1210-aHUS-312.

Note : n : nombre de patients avec des données disponibles pour une évaluation donnée lors de la visite du jour 183 ; m : nombre de patients répondant à un critère donné. Le stade de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est déterminé d’après la classification en stades de l’insuffisance rénale chronique (Chronic Kidney Disease Stage) proposée par la National Kidney Foundation. Le stade 1 correspond au stade le moins avancé de la maladie et le stade 5 au stade terminal. Le stade à l’inclusion est déterminé à partir du dernier DFGe disponible avant le début du traitement. Amélioration/détérioration : par rapport au stade de l’IRC à l’inclusion.
* Les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) sont basés sur les limites de confiance exactes déterminées à l’aide de la méthode de Clopper Pearson.
a La catégorie « amélioration » exclut les patients présentant une IRC de stade 1 à l’inclusion, car aucune amélioration n’est possible.
b La catégorie « détérioration » exclut les patients présentant une IRC de stade 5 à l’inclusion, car aucune détérioration n’est possible.
Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique.
Chez les patients préalablement traités par l’eculizumab, un relais de l’eculizumab par le ravulizumab a permis de maintenir le contrôle de la maladie, comme le montrent les paramètres hématologiques et rénaux stables, sans incidence notable sur la sécurité.
L’efficacité du ravulizumab dans le traitement du SHUa semble similaire chez les patients pédiatriques et les patients adultes.