Propriétés/Effets

Code ATC
L01EX14
Mécanisme d'action
L'entrectinib est un inhibiteur puissant des récepteurs à tyrosine kinase TRKA, TRKB et TRKC (codés respectivement par les gènes des récepteurs à tyrosine kinase neurotrophiques [NTRK] NTRK1, NTRK2 et NTRK3), de la protéine tyrosine kinase ROS (ROS1; codée par le gène ROS1), d'un proto-oncogène et de la kinase du lymphome anaplasique (ALK; codée par le gène ALK). L'activité et la puissance du principal métabolite actif de l'entrectinib, le M5, se sont révélées similaires in vitro.
Les protéines de fusion contenant des domaines kinase TRK, ROS1 ou ALK renforcent le potentiel de progression tumorale par hyperactivation des voies de signalisations secondaires, entraînant une prolifération cellulaire sans entrave. L'entrectinib inhibe fortement les kinases TRK, ROS1 et ALK, entraînant une inhibition des voies de signalisation secondaires et de la prolifération cellulaire, ainsi qu'une induction de l'apoptose des cellules tumorales. L'entrectinib a un puissant effet inhibiteur sur les lignées cellulaires cancéreuses, qui contiennent les gènes de fusion NTRK, ROS1 et ALK, indépendamment du type de tumeur. Dans des modèles de tumeurs contrôlées par la fusion NTRK et ROS1, l'entrectinib exerce un effet antitumoral et induit une régression tumorale dans plusieurs types de tumeurs, par exemple dans le sarcome, le carcinome tête-cou, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le carcinome colorectal (CCR), la leucémie aiguë myéloïde (LAM) et le gliome.
L'entrectinib est une molécule qui pénètre dans le système nerveux central et pour laquelle des rapports de concentration cérébrale et plasmatique de 0,4 à 2,2 ont été mesurés chez plusieurs espèces animales (souris, rat et chien). L'entrectinib a fait preuve d'une forte activité antitumorale dans trois modèles de tumeurs intracrâniennes contrôlées par TRKA et dans un modèle de tumeurs intracrâniennes contrôlées par ALK. Ces données sont en corrélation avec le dosage d'entrectinib qui entraîne une exposition cérébrale suffisamment élevée pour obtenir une activité pharmacologique ciblée à l'état d'équilibre lors d'une exposition systémique cliniquement significative.
Efficacité clinique
Tumeurs solides positives à la fusion NTRK
Efficacité chez les patients adultes
L'efficacité de Rozlytrek dans le traitement de patients adultes atteints de tumeurs solides avec une fusion NTRK a été évaluée par la combinaison des résultats de 3 études cliniques ouvertes à bras unique (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2) dans le cadre d'une analyse intégrée définie au préalable.
L'étude ALKA est une étude de phase I ouverte à bras unique, menée pour déterminer la dose maximale tolérable chez des patients âgés de 18 ans ou plus, atteints de tumeurs solides avec des altérations moléculaires de NTRK1/2/3, ROS1 ou ALK. L'étude STARTRK-1 est une étude de phase I multicentrique, ouverte, à bras unique, conduite auprès de patients âgés de 18 ans ou plus et atteints de tumeurs solides avec des altérations moléculaires liées à NTRK1/2/3, ROS1 ou ALK. L'étude a inclus un segment d'escalade de la dose et un segment d'extension de la dose. Dans le segment d'extension de la dose, les patients ont reçu 600 mg de Rozlytrek par jour pendant des cycles répétés de 4 semaines. L'objectif principal était l'évaluation de la dose recommandée pour la phase d'essai 2. L'étude STARTRK-2 est une étude de phase II multicentrique, internationale, à bras unique, de type «panier» (basket), conduite auprès de patients atteints de tumeurs solides avec des réarrangements des gènes NTRK1/2/3-, ROS1- ou ALK (fusions de gènes). Les patients ont reçu 600 mg de Rozlytrek une fois par jour au cours de cycles de 4 semaines.
Dans les analyses intégrées, les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR, Objective Response Rate) et la durée de la réponse (DOR, Duration of Response), évalués par un comité d'examen central indépendant en insu (BICR, Blinded Independent Central Review, BICR) selon les critères d'évaluation de la réponse tumorale (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), v1.1. Un critère d'évaluation secondaire de l'efficacité pertinent était l'ORR intracrânienne (IC) chez les patients présentant des métastases du SNC à l'inclusion dans l'étude (d'après RECIST v1.1 par BICR).
Le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité a inclus un total de 150 patients adultes présentant des tumeurs avec une fusion NTRK confirmée, traités par Rozlytrek, n'ayant pas reçu de traitement antérieur par un inhibiteur des TRK, dont la maladie était mesurable au début de l'étude (par évaluation de l'investigateur) et ayant été suivis pendant ≥12 mois depuis la première évaluation de la tumeur à partir du début du traitement. Le statut positif de fusion NTRK a été confirmé à l'aide d'un test validé de biologie moléculaire,à base d'acides nucléiques, réalisé avant l'inclusion dans l'étude dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou accrédité en conséquence.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques spécifiques à la maladie du groupe de patients qui pouvaient être évalués en matière d'efficacité étaient les suivantes: 49,3% étaient des hommes, âge moyen 59 ans (intervalle: de 21 à 88 ans), 58,7% des patients étaient blancs, 26% asiatiques, 5,4% d'origine hispanique ou latinoaméricaine et 63% n'avaient jamais été fumeurs. Le score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l'étude était de 0 (41,3%), 1 (50%) ou 2 (8,7%). La plupart des patients (95,3%) présentaient des métastases [les sites les plus fréquents étaient: poumon (60,7%), ganglions lymphatiques (54,7%), os (27,3%), foie (36%) et cerveau (20%)], et la maladie était localement avancée chez 4,7% des patients. En raison de leur cancer, 81,3% des patients ont été opérés et 60,7% ont reçu une radiothérapie. 77,3% des patients avaient reçu un traitement systémique anticancéreux antérieur, y compris la chimiothérapie (69,3%). 34% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur. La durée de suivi médiane était de 30,6 mois au total.
Parmi 150 patients, il y a eu 92 répondeurs, l'ORR était de 61,3% (IC à 95%: 53,0, 69,2); une réponse complète a été observée chez 16,7% des patients, et une réponse partielle chez 44,7%. Parmi les 92 répondeurs, un événement s'est produit chez 54,3% (n = 50) des patients, la durée médiane de la réponse a été de 20 mois (IC à 95%: 13,2, 31,1). Après 6 mois, une réponse persistante a été observée chez 83% (IC à 95%: 75, 91) des patients, après 9 mois une réponse a été identifiée chez 77% (IC à 95%: 68, 86), et après 12 mois une réponse a été décrite chez 66% des patients (IC à 95%: 56, 76).
Le Tableau 5 représente le taux de réponse objective et la durée de la réponse selon le type de tumeur chez tous les patients adultes présentant une tumeur solide avec une fusion NTRK chez lesquels l'efficacité était évaluable.
Tableau 5: Efficacité selon le type de tumeur chez les adultes présentant une tumeur solide positive à la fusion NTRK

Chez 78 des 150 patients ayant subi une caractérisation moléculaire complète avant le traitement par Rozlytrek, l'ORR a été de 53,8% (42,2, 65,2); chez 61 des 78 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus de la fusion du gène NTRK, l'ORR a été de 47,5% (34,6, 60,7), et chez 17 des 78 patients qui ne présentaient aucune altération génomique supplémentaire, l'ORR a été de 76,5% (50,1, 93,2).
Réponse intracrânienne
Des métastases du SNC ont été détectées par le BICR au début de l'étude chez 22 des 150 patients adultes présentant une tumeur solide avec une fusion NTRK dans le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité; parmi ceux-ci, 13 patients avaient des lésions du SNC mesurables.
L'ORR intracrânien (ORR-IC) a été de 69,2% (IC à 95%: 38,6, 90,9), trois cas de réponse complète (CR, Complete Response) et six cas de réponse partielle (PR, Partial Response) ayant été observés.
Efficacité chez les patients pédiatriques
L'efficacité de Rozlytrek chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus s'est basée sur l'extrapolation des données issues de trois études cliniques ouvertes, à bras unique, conduites chez des patients adultes présentant des tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2), et sur les données d'efficacité et de pharmacocinétique de patients pédiatriques recrutés dans l'étude STARTRK-NG.
CPNPC ROS1-positif
L'efficacité de Rozlytrek dans le traitement du CPNPC ROS1positif, localement avancé ou métastatique, a été évaluée par la combinaison des résultats des 3 études cliniques ouvertes à bras unique décrites ci-dessus (ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2) dans le cadre d'une analyse intégrée définie au préalable.
Dans les analyses intégrées, les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la DOR et l'ORR, qui ont été évalués par l'intermédiaire d'un BICR selon les critères RECIST v1.1. Les critères d'évaluation secondaires pertinents étaient la PFS et l'ORR-IC chez les patients présentant des métastases du SNC à l'inclusion dans l'étude (selon les critères RECIST v1.1 par le BICR).
Le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité a inclus un total de 172 patients présentant un CPNPC ROS1-positif confirmé histologiquement, traités par Rozlytrek, n'ayant pas reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de ROS1, chez lesquels la maladie était mesurable au début de l'étude (évalué par l'investigateur) et ayant été suivis pendant une période de 12 mois ou plus à partir de la première évaluation de la tumeur depuis le début du traitement. Le statut ROS1-positif a été confirmé par un test d'acides nucléiques validé et réalisé avant l'inclusion dans l'étude dans un laboratoire certifié CLIA ou accrédité en conséquence.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques spécifiques à la maladie du groupe de patients qui pouvaient être évalués en matière d'efficacité étaient les suivantes: 34,3% étaient des hommes, âge moyen 54,5 ans (intervalle: de 20 à 86 ans), 75,6% des patients étaient âgés de moins de 65 ans; 41,9% des patients étaient blancs, 47,7% asiatiques, 4,7% noirs, 2,5% d'origine hispanique ou latinoaméricaine et 64,5% n'avaient jamais été fumeurs. Le score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l'étude était de 0 (38,4%), 1 (52,3%) ou 2 (9,3%). La plupart des patients (98,3%) présentaient des métastases, 33,1% avaient des métastases cérébrales [les autres sites fréquents étaient les poumons (57,0%) et les ganglions lymphatiques (71,5%)], la maladie était localement avancée chez 1,7% des patients et 30,2% n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur. La durée de suivi médiane a été de 37,8 mois au total.
Les critères d'évaluation principaux, examinés par le BICR, étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse (DOR). Parmi 172 patients, il y a eu 116 répondeurs, avec un ORR de 67,4% (IC à 95%: 59,9, 74,4); une réponse complète a été observée chez 13,4% des patients, et une réponse partielle chez 54,1%. Parmi les 116 répondeurs, un événement s'est produit chez 65,5% (n = 76) des patients, la durée médiane de la réponse a été de 20,4 mois (IC à 95%: 14,8, 34,8). Une réponse persistante a été observée après 6 mois chez 82% (IC à 95%: 75, 89) des patients, après 9 mois chez 75% (IC à 95%: 67, 83) et après 12 mois chez 65% des patients (IC à 95%: 56, 74).
Chez les patients avec un CPNPC ROS1-positif et qui pouvaient être évalués en matière d'efficacité, suivis pendant 12 mois ou plus (N = 172), la PFS médiane a été de 16,8 mois (IC à 95%: 12,2, 22,4).
33 patients inclus dans l'étude avaient reçu un traitement antérieur par le crizotinib. Toutefois, ces patients ont été exclus de l'analyse d'efficacité. Chez les patients traités antérieurement par le crizotinib, l'ORR systémique a été de 15,2% (IC à 95%: 5,1, 31,9), tous ces patients ont présenté une réponse partielle.
Réponse intracrânienne
Des métastases du SNC ont été détectées par le BICR au début de l'étude chez 51 des 172 patients (30%) présentant un CPNPC ROS1positif dans le groupe d'analyse qui pouvait être évalué en matière d'efficacité; parmi ceux-ci, 25 patients avaient des lésions du SNC mesurables.
L'ORR intracrânien évalué par le BICR dans ce sous-groupe présentant des lésions du SNC mesurables à l'inclusion dans l'étude a été de 80% (IC à 95%: 59,3, 93,2) chez ces patients, 3 cas de réponse complète (CR) et 17 cas de réponse partielle (PR) ayant été observés.