Interactions

Effet de Rozlytrek sur d'autres médicaments
Substrats du CYP
Sur la base d'études réalisées in vitro avec des microsomes hépatiques humains, l'entrectinib présente un potentiel inhibiteur du CYP3A.
D'après des études in vitro, l'entrectinib et son principal métabolite actif, le M5, n'inhibent pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Les résultats d'essais in vitro révèlent que l'entrectinib présente un faible potentiel inducteur du CYP3A et du CYP2C8/9.
Dans une étude clinique réalisée auprès d'adultes en bonne santé, à la suite de l'administration concomitante de plusieurs doses d'entrectinib et de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, l'exposition systémique au midazolam a augmenté d'environ 50%, signalant un faible effet inhibiteur de l'entrectinib sur le métabolisme du midazolam [le rapport des moyennes géométriques (GMR, Geometric Mean Ratio), avec/sans entrectinib, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 150% (129%, 173%)].
Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire lorsque Rozlytrek est co-administré avec des substrats du CYP3A.
Substrats de la P-gp
Des données in vitro suggèrent que l'entrectinib présente un potentiel inhibiteur de la P-gp.
Dans une étude clinique réalisée auprès d'adultes en bonne santé, l'administration concomitante d'une dose unique d'entrectinib par voie orale et d'un substrat sensible de la P-gp (digoxine) a entraîné une élévation de la Cmax de la digoxine de 28% environ et une augmentation de l'exposition totale de 18% environ [le GMR, avec/sans entrectinib, de la Cmax (IC à 90%) a été de 128% (98,2%, 167%) et de l'AUCinf (IC à 90%) de 118% (106%, 132%)]. Une comparaison entre une monothérapie par la digoxine et l'administration concomitante de digoxine et d'entrectinib a révélé une clairance rénale similaire pour la digoxine, indiquant un effet minime de l'entrectinib sur la clairance rénale de la digoxine.
Ces résultats montrent que l'entrectinib est un faible inhibiteur de la P-gp et qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre la digoxine, un substrat de la P-gp, et l'entrectinib. De ce fait, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de Rozlytrek et de substrats de la P-gp.
Substrats du BCRP
Comme pour la P-gp, une faible inhibition de la BCRP a été observée dans des études in vitro. Aucune interaction cliniquement significative n'ayant été observée avec la digoxine, un substrat de la P-gp, il est probable qu'il n'y ait pas non plus d'interaction avec la BCRP. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire lors de l'administration simultanée de Rozlytrek et de substrats de la BCRP.
Autres substrats de transporteurs
Il ressort des données in vitro que l'entrectinib présente un faible potentiel inhibiteur du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et de la protéine de transport Multidrug And Toxin Extrusion 1 (MATE1).
Effet d'autres médicaments sur Rozlytrek
Selon des données in vitro, le métabolisme de l'entrectinib et la formation de son principal métabolite actif, le M5, sont médiés en premier lieu par l'enzyme CYP3A4.
Inducteurs du CYP3A
À la suite de l'administration concomitante de plusieurs doses orales de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose unique d'entrectinib par voie orale à des adultes en bonne santé, l'exposition systémique à l'entrectinib a diminué de 77%. Le GMR, avec/sans rifampicine, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 23,3% (18,4%, 29,5%) et le GMR de la Cmax (IC à 90%) a été de 44,4% (35,3%, 55,9%).
L'utilisation concomitante de Rozlytrek et d'inducteurs du CYP3A doit être évitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Inhibiteurs du CYP3A
À la suite de l'administration concomitante d'une dose unique d'entrectinib par voie orale et de plusieurs doses orales d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, à des adultes en bonne santé, l'exposition systémique à l'entrectinib a augmenté de 500%. Le GMR, avec/sans itraconazole, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 604% (454%, 804%) et le GMR de la Cmax (IC à 90%) a été de 173% (137%, 218%).
Il convient d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A (notamment des antifongiques, des antirétroviraux) et de Rozlytrek. Si une administration concomitante s'avère indispensable, la dose de Rozlytrek doit être ajustée, comme décrit dans «Posologie/Mode d'emploi».
Médicaments qui augmentent le pH gastrique
In vitro, la solubilité dans l'eau de l'entrectinib est dépendante du pH. Dans une étude clinique, l'association d'entrectinib et de lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons [IPP]) a entraîné une réduction de l'exposition systémique à l'entrectinib de 25%, un effet cliniquement non significatif. Le GMR, avec/sans lansoprazole, de l'AUCinf (IC à 90%) a été de 74,5% (64,7%, 85,9%) et le GMR de la Cmax (IC à 90%) a été de 76,5% (67,6%, 86,6%).
De ce fait, aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque Rozlytrek est co-administré avec des IPP ou d'autres médicaments qui augmentent le pH gastrique (p.ex. des antagonistes des récepteurs H2 ou des antiacides).
Effets des transporteurs sur le maintien de l'entrectinib dans l'organisme
Sur la base du rapport de la concentration cérébrale et plasmatique in vivo (≥0,6) à l'état d'équilibre chez le rat et le chien, et sur la base de l'absence de sensibilité à un inhibiteur de la P-gp dans un essai in vitro avec des cellules exprimant la P-gp, l'entrectinib est considéré comme un faible substrat de la P-gp. Le M5 est un substrat de la P-gp.
L'entrectinib n'est pas un substrat de la BCRP, contrairement au M5. L'entrectinib et le M5 ne sont pas des substrats des polypeptides de transport des anions organiques (OATP) 1B1 ou (OATP) 1B3.