Mises en garde et précautions

Généralités
Efficacité pour différents types de tumeurs
Le bénéfice de Rozlytrek a été démontré dans des études à bras unique portant sur une population relativement restreinte de patients présentant une fusion du gène NTRK. Les effets positifs de Rozlytrek ont été démontrés sur la base du taux de réponse globale et de la durée de la réponse pour un nombre limité de types de tumeurs. L'ampleur de cet effet peut varier en fonction du type de tumeur et de l'éventuelle présence simultanée d'altérations du génome (voir «Efficacité clinique»). Rozlytrek ne doit donc être utilisé que lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante (c.-à-d. lorsqu'il n'existe que des options dont le bénéfice clinique n'a pas été établi, ou après l'épuisement des options thérapeutiques).
Mutations de résistance
Des traitements antérieurs par d'autres principes actifs inhibant les mêmes kinases pourraient entraîner une résistance à l'entrectinib. Les mutations dans le domaine kinase TRK, qui ont été identifiées sur la base d'une résistance contre l'entrectinib constatée cliniquement, regroupent NTRK1 (G595R, G667C) et NTRK3 (G623R, G623E et G623K).
Les causes moléculaires de la résistance primaire à l'entrectinib ne sont pas connues. On ignore donc si l'efficacité de l'inhibition des protéines TRK est influencée par la présence simultanée de la fusion du gène NTRK et d'une autre altération oncogénique.
Insuffisance cardiaque congestive
Dans des études cliniques avec Rozlytrek, des cas d'insuffisance cardiaque congestive, ICC (Congestive Heart Failure, CHF) ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ont été observées chez des patients avec ou sans antécédents de maladie cardiaque, et la majorité d'entre elles ont été réversibles après un traitement par des diurétiques et/ou après une réduction de la dose/interruption du traitement par Rozlytrek.
Chez les patients présentant des symptômes ou des facteurs de risque connus d'ICC, la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Rozlytrek. Les patients recevant Rozlytrek doivent faire l'objet d'une surveillance minutieuse. Si un patient présente des signes et des symptômes cliniques d'ICC, incluant une dyspnée ou un œdème, le traitement par Rozlytrek doit être interrompu et le patient pris en charge de manière adéquate.
Le traitement par Rozlytrek doit être ajusté conformément aux indications figurant dans «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 4».
Allongement de l'intervalle QT
Dans des études cliniques, un allongement de l'intervalle QT a été décrit chez les patients traités par Rozlytrek (voir «Effets indésirables»).
L'utilisation de Rozlytrek est à éviter chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital et chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Un électrocardiogramme (ECG) de contrôle et une surveillance des taux électrolytiques doivent être réalisés avant l'instauration et régulièrement pendant le traitement par l'entrectinib.
Le traitement par Rozlytrek doit être ajusté en fonction du degré de sévérité de l'allongement de l'intervalle QTc, conformément aux indications figurant dans «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 4».
Troubles cognitifs
Dans des études cliniques avec Rozlytrek, des troubles cognitifs tels qu'une confusion, des altérations psychiques, des troubles de la mémoire et des hallucinations ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d'altérations cognitives.
Le traitement par Rozlytrek doit être ajusté en fonction du degré de sévérité du trouble cognitif, conformément aux indications figurant dans «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 4».
Les patients doivent être informés de l'éventuelle survenue de troubles cognitifs pendant le traitement par Rozlytrek. Les patients doivent recevoir la consigne de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser des machines en cas de réactions neurologiques. (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Hépatotoxicité
Des élévations des taux d'ALT et d'AST ont été rapportées chez les patients recevant Rozlytrek (voir «Effets indésirables»).
La fonction hépatique doit être surveillée au moyen de tests, incluant les taux d'ALT et d'AST, réalisés toutes les 2 semaines au cours du premier mois de traitement et une fois par mois par la suite, ainsi qu'en fonction d'une indication clinique. La dose de Rozlytrek doit être ajustée en fonction du degré de sévérité, conformément aux indications figurant au Tableau 4 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Hyperuricémie
Des cas d'hyperuricémie ont été observés chez les patients traités par Rozlytrek. La concentration sérique d'acide urique doit être contrôlée avant l'instauration et de manière régulière pendant le traitement par Rozlytrek. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperuricémie. Un traitement hypo-uricémiant doit être instauré en fonction de l'indication clinique et Rozlytrek doit être arrêté à l'apparition de signes et de symptômes d'hyperuricémie. La dose de Rozlytrek doit être ajustée selon le degré de sévérité, conformément au Tableau 4 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Fractures
Rozlytrek augmente le risque de fractures, en particulier chez les patients pédiatriques (voir «Description de certains effets indésirables»). Les patients présentant des signes ou des symptômes (p.ex. douleurs, troubles de la mobilité, déformation) de fracture doivent être examinés sans délai. Chez les patients adultes et pédiatriques, certaines fractures se sont produites à la suite d'une chute ou d'un autre traumatisme de la région affectée, alors que chez les patients pédiatriques, des fractures sont survenues même en cas de traumatisme minime ou nul. Il n'existe aucune donnée portant sur les effets de Rozlytrek sur la guérison de fractures connues ni sur le risque de fractures à venir. Le traitement par Rozlytrek s'est poursuivi chez la majorité des patients pédiatriques et la fracture s'est consolidée.
Toxicité embryonnaire et fœtale
Des études chez l'animal indiquent que l'administration de Rozlytrek chez la femme enceinte peut nuire au fœtus (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes qui reçoivent Rozlytrek doivent être informées du risque potentiel de lésion du fœtus. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 5 semaines suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement»).
Les patients masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent être informés d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Rozlytrek et pendant au moins 3 mois suivant la dernière dose (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
Intolérance au lactose
Les gélules de Rozlytrek contiennent du lactose. Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'un déficit en lactase total ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Colorants azoïques
Ce médicament contient le colorant azoïque E110, susceptible d'entraîner des réactions allergiques.