Effets indésirables

Études cliniques
Résumé du profil de sécurité
Dans le cadre du programme clinique de développement de Rozlytrek, 709 patients au total ont reçu Rozlytrek dans 5 études cliniques (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2, STARTRK-NG et TAPISTRY). L'évaluation de la sécurité de Rozlytrek a fait l'objet d'une analyse intégrée de ces 5 études cliniques. La durée d'exposition médiane à Rozlytrek a été de 6,4 mois.
La sécurité de Rozlytrek chez l'adulte a été évaluée auprès d'un total de 653 patients atteints de tumeurs solides positives pour la fusion du gène NTRK, ROS1positives ou ALK-positives, dans les études ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 et TAPISTRY.
La sécurité de Rozlytrek a été évaluée auprès de 56 patients pédiatriques et adolescents présentant des tumeurs solides: 53 patients dans l'étude STARTRK-NG, 2 patients dans l'étude STARTRK-2 et 1 patient dans l'étude TAPISTRY. 11 patients était âgé de moins de 2 ans, 35 patients étaient âgés de 2 à 11 ans, 10 patients étaient âgés de 12 à 17 ans.
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les suivants: épuisement (fatigue) (43,7%), constipation (42,0%), vertiges (38,5%), dysgueusie (37,9%), diarrhée (36,7%), œdèmes (35,5%), prise de poids (33,4%), nausées (32,2%), anémie (30,9%), élévation du taux sanguin de créatinine (29,2%), dysesthésie (26,9%), douleurs (25,2%), vomissements (25,1%), dyspnée (25,0%), troubles cognitifs (23,8%), arthralgie (20,6%), pyrexie (20,3%), toux (20,0%), élévation d'AST (19,9%), myalgie (19,6%), élévation d'ALT (19,3%), hypotension (16,8%), céphalées (16,5%), neuropathie sensorielle périphérique (15,9%), infection urinaire (15,9%), ataxie (15,7%), hyperuricémie (14,5%), neutropénie (14,0%), troubles du sommeil (13,7%), diminution de l'appétit (13,0%), éruption cutanée (13,0%), infection pulmonaire (12,8%), douleurs abdominales (12,1%), vision floue (11,4%), faiblesse musculaire (11,0%), dysphagie (10,9%), et rétention urinaire (10,7%).
Les effets médicamenteux indésirables (EI) survenus chez les patients adultes et pédiatriques sous traitement par Rozlytrek (N = 709) sont résumés dans la liste ci-dessous. Les effets médicamenteux indésirables survenus lors d'études cliniques sont listés selon les classes de systèmes d'organes de MedDRA. Les catégories de fréquence ont été définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000), très rare (<1/10'000).
Infections et infestations
Très fréquents: infection pulmonaire1 (12,8%; grade ≥3: 5,8%*), infection urinaire (15,9%; grade ≥3: 3,1%).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémie (30,9%; grade ≥3: 9,4%) incluant une baisse du taux d'hémoglobine, neutropénie2 (14,0%; grade ≥3: 6,3%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: prise de poids (33,4%; grade ≥3: 10,2%), diminution de l'appétit (13,0%; grade ≥3: 0,7%), hyperuricémie (14,5%; grade ≥3: 0,1%).
Fréquents: déshydratation.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale*.
Affections du système nerveux
Très fréquents: dysgueusie (37,9%; grade ≥3: 0,3%), vertiges3 (38,5%; grade ≥3: 1,7%), dysesthésie4 (26,9%; grade ≥3: 0,6%), troubles cognitifs5 (23,8%; grade ≥3: 4,4%), neuropathie sensorielle périphérique6 (15,9%; grade ≥3: 1,0%), céphalées (16,5%; grade ≥3: 0,7%), ataxie7 (15,7%; grade ≥3: 1,6%), troubles du sommeil8 (13,7%; grade ≥3: 0,4%).
Fréquents: syncope, fluctuations de l'humeur9.
Affections oculaires
Très fréquents: vision floue10 (11,4%; grade ≥3: 0,3%).
Fréquents: photophobie (4,9%; grade ≥3: 0,0%), diplopie (2,1%; grade ≥3: 0,3%).
Affections cardiaques
Fréquents: insuffisance cardiaque congestive11, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
Occasionnels: myocardite.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotension12 (16,8%; grade ≥3: 2,3%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (25,0%; grade ≥3: 5,4%*), toux (20,0%; grade ≥3: 0,4%).
Fréquents: épanchement pleural.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: constipation (42,0%; grade ≥3: 0,4%), diarrhée (36,7%; grade ≥3: 2,4%), nausées (32,2%; grade ≥3: 0,7%), vomissements (25,1%; grade ≥3: 1,1%), douleurs abdominales (12,1%; grade ≥3: 0,6%), dysphagie (10,9%; grade ≥3: 0,4%).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation d'AST (19,9%; grade ≥3: 2,8%), élévation d'ALT (19,3%; grade ≥3: 3,1%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée13 (13,0%; grade ≥3: 1,4%).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (20,6%; grade ≥3: 0,6%), myalgie (19,6%; grade ≥3: 1,0%), faiblesse musculaire (19,6%; grade ≥3: 1,0%).
Fréquents: Fractures14.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: élévation du taux sanguin de créatinine (29,2%; grade ≥3: 1,1%), rétention urinaire15 (10,7%; grade ≥3: 0,6%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: épuisement (fatigue)16 (43,7%; grade ≥3: 4,9%), œdèmes17 (35,5%; grade ≥3: 1,7%), douleurs18 (25,2%; grade ≥3: 1,7%), pyrexie (20,3%; grade ≥3: 0,8%).
ALT: alanine aminotransférase
AST: aspartate aminotransférase
* Grades 3 à 5, incluant des effets indésirables d'issue fatale (dont 2 cas de pneumonie, 2 cas de dyspnée et 1 cas de syndrome de lyse tumorale).
1 Regroupe les termes préférentiels suivants: bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie, infection des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures
2 Regroupe les termes préférentiels suivants: neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles
3 Regroupe les termes préférentiels suivants: vertiges, vertige rotatoire, vertige orthostatique
4 Regroupe les termes préférentiels suivants: paresthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, dysesthésie
5 Regroupe les termes préférentiels suivants: trouble cognitif, état confusionnel, trouble de l'attention, trouble de la mémoire, amnésie, altérations psychiques, hallucination, délire, «hallucination visuelle» et trouble psychique
6 Regroupe les termes préférentiels suivants: névralgie, neuropathie périphérique, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique
7 Regroupe les termes préférentiels suivants: ataxie, troubles de l'équilibre, troubles de la démarche
8 Troubles du sommeil (hypersomnie, insomnie, trouble du sommeil, somnolence)
9 Troubles affectifs (anxiété, instabilité affective, trouble affectif, agitation, état dépressif, état euphorique, modification de l'humeur, fluctuations de l'humeur, irritabilité, dépression, trouble dépressif persistant, ralentissement psychomoteur)
10 Regroupe les termes préférentiels suivants: diplopie, vision floue, trouble de la vision
11 Regroupe les termes préférentiels suivants: insuffisance ventriculaire droite aiguë, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance ventriculaire droite chronique, diminution de la fraction d'éjection, œdème pulmonaire
12 Regroupe les termes préférentiels suivants: hypotension, hypotension orthostatique
13 Regroupe les termes préférentiels suivants: éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse
14 Fractures (fracture de la cheville, fracture du col du fémur, fracture du fémur, fracture du péroné, fracture du pied, fracture, fracture de l'humérus, fracture pathologique, fracture d'une côte, fracture d'une vertèbre, fracture de fatigue, fracture du poignet)
15 Rétention urinaire (rétention urinaire, incontinence urinaire, retard au démarrage de la miction, trouble de la miction, besoin impérieux d'uriner)
16 Regroupe les termes préférentiels suivants: fatigue, asthénie
17 Regroupe les termes préférentiels suivants: œdème facial, rétention d'eau, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, gonflement périphérique
18 Regroupe les termes préférentiels suivants: douleurs dorsales, douleurs cervicales, douleurs de la cage thoracique, douleurs de l'appareil locomoteur, douleurs dans une extrémité
Description de certains effets indésirables
Troubles cognitifs
Dans des études cliniques, divers symptômes cognitifs ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions», «Généralités»). Il s'agit notamment d'événements qui ont été signalés comme: troubles cognitifs (6,3%), état confusionnel (7,1%), trouble de l'attention (4,5%), trouble de la mémoire (4,7%), amnésie (2,3%), altérations psychiques (1,1%), hallucinations (0,7%), délire (0,8%), hallucination visuelle (0,3%) et trouble psychique (0,1%). Des événements indésirables de grade 3 ont été rapportés chez 4,4% des patients. Dans la population pédiatrique, 3,6% (2/56) des patients ont présenté un trouble de l'attention d'un degré de sévérité 1. Chez les patients présentant des métastases cérébrales au début de l'étude, ces événements se sont produits plus fréquemment (29,3%) que chez les patients sans métastases cérébrales (22,8%).
Hépatotoxicité
Des anomalies des paramètres biologiques se sont produites, incluant une élévation de l'AST, tous grades confondus, chez 46,2% des patients et une élévation de l'ALT, tous grades confondus, chez 43,7% des patients. Une élévation de l'AST ou de l'ALT de grades 3 à 4 s'est produite chez respectivement 3,3% et 3,0% des patients. L'incidence pourrait être sous-estimée, car, chez 5% des patients, aucun test de la fonction hépatique n'a été effectué après le traitement. Des événements avec une élévation de l'AST ou de l'ALT ont entraîné une réduction posologique chez respectivement 0,6% et 0,7% des patients. Des événements indésirables avec une élévation de l'AST ou de l'ALT ont entraîné une interruption du traitement chez 2,4% respectivement 2,3% des patients.
Fractures
Des fractures se sont produites chez 8,0% (N = 653) des patients adultes et chez 23,2% (N = 56) des patients pédiatriques. En général, le lien avec la tumeur n'a pas été examiné de manière suffisante sur le site de la fracture; des anomalies radiologiques, suggérant une possible implication tumorale, ont toutefois été rapportées chez certains patients. Chez les patients adultes comme chez les patients pédiatriques, il s'agissait principalement de fractures de la hanche ou d'autres fractures des extrémités inférieures (p.ex. fémur ou diaphyse du tibia). Des fractures du col du fémur bilatérales se sont produites chez 2 patients pédiatriques.
Chez les patients adultes, certaines fractures se sont produites à la suite d'une chute ou d'un autre traumatisme de la région affectée. Le délai médian de survenue de la fracture a été de 7,64 mois chez l'adulte (intervalle: de 0,26 mois à 45,1 mois). Chez 28,8% des patients adultes, la prise de Rozlytrek a été interrompue pour cause de fractures.
Chez les patients pédiatriques, l'ensemble des fractures se sont produites par un traumatisme minime ou nul. Le délai médian de survenue de la fracture a été de 4,27 mois chez les patients pédiatriques (intervalle: de 2,10 mois à 28,65 mois). Chez 23,1% des patients pédiatriques, la prise de Rozlytrek a été interrompue pour cause de fractures, chez 7,7% la dose a été réduite et chez 30,8% la prise a été arrêtée.
Ataxie
Une ataxie (incluant: ataxie, trouble de l'équilibre et troubles de la démarche) a été rapportée chez 15,7% des patients. Le délai médian de survenue de l'ataxie a été de 0,46 mois (intervalle: de 0,03 mois à 31,8 mois) et la durée médiane a été de 0,72 mois (intervalle: de 0,03 mois à 17,1 mois). L'ataxie a été réversible chez 63,1% des patients. Des événements indésirables dus à l'ataxie ont été constatés plus fréquemment chez les patients âgés que chez les patients de moins de 65 ans (respectivement 25,7% et 11,9%).
Syncope
Des événements avec syncope ont été rapportés chez 5,1% des patients. Chez certains patients, une syncope accompagnée d'hypotension, de déshydratation ou d'un allongement de l'intervalle QTc a été rapportée.
Allongements de l'intervalle QTc
Parmi les 709 patients ayant reçu de l'entrectinib au cours d'études cliniques, un allongement de l'intervalle QTcF de > 60 ms a été constaté après l'instauration du traitement par l'entrectinib chez 34 (5,6%) patients ayant subi au moins un ECG après le début de l'étude; 22 (3,6%) patients avaient un intervalle QTcF de plus de 500 ms.
Neuropathie sensorielle périphérique
Une neuropathie sensorielle périphérique a été rapportée chez 15,9% des patients. Le délai médian d'apparition a été de 0,66 mois (intervalle: de 0,03 mois à 30,0 mois) et la durée médiane a été de 0,9 mois (intervalle: de 0,07 mois à 35,6 mois). La neuropathie sensorielle périphérique a été réversible chez 56,6% des patients.
Affections oculaires
Les troubles oculaires rapportés dans des études cliniques ont regroupé des événements tels qu'une vision floue (8,9%), une diplopie (2,1%) et une déficience visuelle (1,4%). Le délai médian de survenue des troubles visuels a été de 1,87 mois (intervalle: de 0,03 mois à 27,9 mois). La durée médiane des troubles visuels a été de 1,25 mois (intervalle: de 0,03 mois à 11,1 mois). Les troubles visuels ont été réversibles chez 60,5% des patients.
Patients pédiatriques
Dans l'ensemble, le profil de sécurité de Rozlytrek est similaire chez les patients pédiatriques et chez l'adulte. Par rapport aux adultes, le risque de neutropénie et d'anémie était accru.
La sécurité de Rozlytrek chez les patients pédiatriques a été établie à partir de l'extrapolation des données de quatre études cliniques ouvertes, à bras unique, conduites chez des patients adultes présentant des tumeurs solides exprimant la fusion du gène NTRK (ALKA, STARTRK-1 STARTRK-2, et TAPISTRY), ainsi que sur la base des données de 56 patients pédiatriques.
Les effets indésirables et les anomalies biologiques tous grades confondus survenus chez une proportion de patients pédiatriques supérieure d'au moins 10% à celle des patients adultes ont été prise de poids (44,6% [25] vs 32,5% [212]), anémie (42,9% [25] vs 29,9% [195]), vomissements (41,1% [23] vs 23,7% [48]), pyrexie (41,1% [23] vs 18,5% [121]), toux (35,7% [20] vs 18,7% [122]), neutropénie (39,3% [22] vs 11,8% [77]), augmentation du taux d'ALT (37,5% [21] vs 17,8% [116]), augmentation du taux d'AST (35,7% [20] vs 18,5% [121]), diminution de l'appétit (26,8% [15] vs 11,8% [77]), fractures (23,2% [13] vs 8,0% [52]), douleurs abdominales (21,4% [12] vs 11,3% [74]) et rétention urinaire (21,4% [12] vs 9,8% [64]).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.