Mises en garde et précautions

Efficacité parmi les différents types de tumeurs
Le bénéfice de VITRAKVI a été établi dans des études à bras unique portant sur un échantillon relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de VITRAKVI ont été observés sur la base du taux de réponse globale (TRG) et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L'ampleur de cet effet peut être différente selon le type de tumeur et en fonction de la présence concomitante d'autres altérations génomiques. Pour ces raisons, VITRAKVI doit être utilisé uniquement lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options thérapeutiques ont été épuisées (c.-à-d. lorsqu'il n'y a aucune option thérapeutique satisfaisante) (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Résistance primaire
Les causes moléculaires de la résistance primaire au larotrectinib ne sont pas connues. Ainsi, l'éventuel effet de la présence d'une altération oncogénique concomitante en plus d'une fusion du gène NTRK sur l'efficacité de l'inhibition des protéines TRK n'est pas connu. L'impact de toute altération génomique concomitante mesuré sur l'efficacité du larotrectinib est présenté dans la rubrique «Efficacité clinique».
Mutations de résistance acquises
Des mutations de résistance acquises ont été observées après progression au cours d'un traitement par inhibiteurs de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.
Réactions neurologiques
Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n = 418), des événements indésirables survenus pendant le traitement liés à des affections du système nerveux ont été rapportés chez 53 % des patients. Le grade le plus élevé des réactions neurologiques observées était le grade 4 pour le trouble de la perception chez 1 patient (< 1 %). Les réactions de grade 3 étaient: trouble de la perception chez 8 patients (2 %), trouble de la marche et impossibilité de marcher chez 6 patients (1 %), étourdissements et céphalées chez respectivement 4 patients (chacun 1 %), paresthésie et dysesthésie chez 3 patients (< 1 %), neuropathie périphérique et polyneuropathie et trouble de la coordination chez 2 patients respectivement (chacun <1 %), tremblements et hyperesthésie chez respectivement 1 patient (chacun < 1 %). Le traitement a été définitivement arrêté chez un patient en raison d'un trouble de la marche et impossibilité de marcher (voir la section «Effets indésirables»).
L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines en cas de réactions neurologiques. Selon la gravité et la durée de ces symptômes, une interruption temporaire ou définitive du traitement par VITRAKVI ou une réduction de la posologie doit être prise en considération (voir les sections «Posologie/Mode d'emploi» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Hépatotoxicité
Chez les patients traités par VITRAKVI, des anomalies des paramètres hépatiques incluant une augmentation des ALAT, des ASAT, des PAL (phosphatases alcalines) et de la bilirubine ont été observées (voir la section «Effets indésirables»). La majorité des augmentations des ALAT et des ASAT sont survenues durant les trois premiers mois de traitement. Des cas d'hépatotoxicité associée à des augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 et des augmentations de la bilirubine ≥2 x LSN (y compris loi de Hy) ont été signalés chez les adultes.
Chez les patients présentant des augmentations des transaminases hépatiques, VITRAKVI doit être temporairement interrompu ou définitivement arrêté ou la dose doit être adaptée en fonction de la gravité (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
La fonction hépatique, notamment les ALAT, les ASAT, les PAL et la bilirubine, doit être contrôlée avant l'administration de la première dose, toutes les 2 semaines durant le premier mois de traitement, mensuellement pendant les 6 mois suivants de traitement puis régulièrement au cours du traitement. Chez les patients qui présentent des augmentations des transaminases, des examens plus fréquents sont nécessaires (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
Fractures
Des cas de fracture ont été rapportés durant le traitement par VITRAKVI. La majorité des fractures rapportées étaient en lien avec des chutes, des traumatismes ou des métastases osseuses sous-jacentes. Les patients présentant des signes ou des symptômes de fracture potentielle (p.ex. douleurs, altérations de la mobilité, déformation) doivent être examinés sans tarder. Il n'y a pas de données sur les effets de VITRAKVI sur la guérison de fractures connues ni sur le risque de fractures à venir (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Embryotoxicité
Compte tenu du mécanisme d'action de VITRAKVI, un risque pour l'enfant à naître ne peut pas être exclu en cas d'utilisation chez la femme enceinte. L'attention des femmes enceintes qui prennent VITRAKVI doit être attirée sur le risque potentiel pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise (voir «Grossesse/Allaitement»).
ll doit être conseillé aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer, d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins un mois après la dernière prise de VITRAKVI (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
Recommandation posologique pour les enfants âgés de moins de 3 mois
Étant donné qu'une exposition considérablement plus élevée que chez les adultes ne peut pas être exclue chez les enfants de moins de 3 mois en raison des données pharmacocinétiques très limitées chez ceux-ci (voir «Pharmacocinétique»), les enfants de cet âge doivent être surveillés très étroitement en ce qui concerne la survenue d'effets indésirables et, le cas échéant, il faut procéder à des ajustements de la dose conformément à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Informations importantes concernant certains excipients contenus dans VITRAKVI solution:
·Sodium: ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 mL, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
·Hydroxypropylbétadex: il n'existe pas suffisamment d'informations sur les effets des cyclodextrines chez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué au cas par cas. D'après les études sur les animaux et les expériences chez les humains, les effets nocifs des cyclodextrines ne sont pas observables à des doses inférieures à 20 mg/kg/jour.
·Sodium benzoate: l'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
·Alcool benzylique: l'arôme de fraise contenu dans VITRAKVI solution buvable contient de l'alcool benzylique; 0,325 mg maximum pour 5 mL, équivalent à 0,065 mg/mL. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants (moins de 3 ans). Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale ainsi que chez les patientes enceintes ou allaitantes en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).