Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de VITRAKVI a été évaluée chez 418 patients (population de l'analyse de tolérance totale) atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (indépendamment du statut de fusion du gène NTRK) qui avaient reçu au moins une dose de VITRAKVI dans l'une des trois études cliniques suivantes: «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT». La population de l'analyse de tolérance totale avait un âge médian de 45 ans (compris entre: 28 jours et 90 ans) et était composée à 34 % de patients pédiatriques (âge: 28 jours à 18 ans).
La majorité (90 %) des adultes (à partir de 18 ans) a reçu en dose initiale 100 mg de VITRAKVI deux fois par jour. Trois dosages pédiatriques ont été évalués et 90 % des patients pédiatriques ont reçu une dose initiale de 100 mg/m2 (maximum 100 mg) deux fois par jour. La durée médiane du traitement pour la population de l'analyse de tolérance totale était de 9,35 mois (comprise entre: 0,0 et 75,5).
Les effets indésirables les plus fréquents avec VITRAKVI étaient: douleurs musculosquelettiques (41 %), augmentation des transaminases (36 %), diminution générale de la force et de l'énergie (30 %), anémie (29 %), vomissements (28 %), toux (27 %), constipation (27 %), leucopénie (26 %), diarrhée (25 %), nausées (25 %), fièvre (25 %), étourdissements (22 %), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21 %).
La majorité des événements indésirables survenus pendant le traitement était de grade 1 ou 2. Le grade le plus élevé signalé pour VITRAKVI était le grade 4 en ce qui concerne l'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), la leucopénie, la neutropénie, la lymphopénie, l'augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, l'altération de la fonction hépatique, l'hypernatrémie, l'hyponatrémie, l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'hypoglycémie, l'hypocalcémie, l'hypokaliémie, le trouble de la perception, la fièvre, la faiblesse musculaire, l'ascite et l'hépatite.
La majorité des événements qui ont entraîné une diminution de la dose sont survenus dans les trois premiers mois de traitement. Chez 2 % des patients, VITRAKVI a été définitivement arrêté en raison d'effets indésirables du médicament expérimental liés au traitement (augmentation des transaminases [ALAT, ASAT], faiblesse musculaire, nausées, fistule entéro-cutanée, neutropénie, augmentation du taux de lipase, augmentation du taux d'amylase, aplatissement émotionnel, hypoventilation et malaise).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables survenus chez les patients sous VITRAKVI lors des études cliniques «LOXO-TRK-14001», «NAVIGATE» et «SCOUT» (population de l'analyse de tolérance totale, n = 418)* et après la mise sur le marché sont listés d'après les classes de systèmes d'organes (MedDRA, version 25.0).
Les effets indésirables sont récapitulés selon leur fréquence. Les données de fréquence sont indiquées comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: douleurs musculosquelettiques (41 %; grade ≥3: 4 %)i
Fréquent: faiblesse musculaire (grade ≥3: 0,9 %), tonus musculaire accru et crampes, gonflement articulaire, augmentation de la CPK (créatine phosphokinase)
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): fractures
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: diminution générale de la force et de l'énergie (30 %; grade ≥3: 3 %)ii, fièvre (25 %; grade ≥3: 2 %), œdème (16 %; grade ≥3: 0,5 %)
Fréquent: douleurs (grade ≥3: 0,7 %), affection pseudogrippale, douleurs thoraciques, œdème localisé (grade ≥3: 0,5 %), syndrome de sevrage, frissons, malaise, hyperhidrose, douleurs au visage, gêne thoracique, troubles non infectieux de la cicatrisation (grade ≥3: 0,2 %)
Occasionnel: sensation de froid
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: augmentation des transaminases (36 % comprenant augmentation des ALAT: 30 %; grade ≥3: 4 %, augmentation des ASAT: 29 %; grade ≥3: 4 %)
Fréquent: augmentation de la bilirubine (grade ≥3: 1 %), augmentation de la gamma-glutamyl transférase (grade ≥3: 1 %), altération de la fonction hépatique (grade ≥3: 0,7 %)
Occasionnel: hépatite (grade ≥3: 0,2 %)
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): lésion hépatique, cas de ALAT/ASAT ≥3 x LSN, la bilirubine étant ≥2 x LSN (y compris loi de Hy)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: toux (27 %; grade ≥3: 0,5 %), dyspnée (18 %; grade ≥3: 2 %), nez bouché (10 %)
Fréquent: rhinite et troubles nasaux, rhinite allergique, hypoxie (grade ≥3: 2 %), sinusite et sinus bouchés, dysphonie, épanchement pleural (grade ≥3: 0,5 %)
Occasionnel: hypoventilation (grade ≥3: 0,2 %)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: vomissements (28 %; grade ≥3: 1 %), constipation (27 %; grade ≥3: 0,2 %), diarrhée (25 %; grade ≥3: 3 %), nausées (25 %; grade ≥3: 0,5 %), douleurs gastro-intestinales et abdominales (21 %; grade ≥3: 2 %)
Fréquent: troubles du goût, distension abdominale, flatulences, dyspepsie, maladie du reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, stomatite, caries, gastrite (grade ≥3: 0,2 %), ascite (grade ≥3: 0,7 %), incontinence anale
Occasionnel: fistule entéro-cutanée (grade ≥3: 0,2 %)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: anémie (29 %; grade ≥3: 8 %), leucopénie (26 %; grade ≥3: 12 %), neutropénie (15 %; grade ≥3: 8 %), lymphopénie (12 %; grade ≥3: 3 %)
Fréquent: thrombopénie (grade ≥3: 0,7 %), augmentation du nombre de lymphocytes, leucocytose (grade ≥3: 0,2 %)
Affections du système nerveux
Très fréquent: étourdissements (22 %; grade ≥3: 1 %), céphalées (16 %; grade ≥3: 1 %), trouble de la perception (11 %; grade ≥3: 2 %)iii
Fréquent: trouble de la marche et impossibilité de marcher (grade ≥3: 1 %), trouble de la coordination (grade ≥3: 0,5 %), somnolence, tremblements (grade ≥3: 0,2 %), neuropathie périphérique et polyneuropathie (grade ≥3: 0,5 %), paresthésie et dysesthésie (grade ≥3: 0,7 %), hypoesthésie, léthargie, hyperesthésie (grade ≥3: 0,2 %), vertiges
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: éruption cutanée (18 %; grade ≥3: 0,2 %)
Fréquent: peau sèche, prurit, érythème, urticaire (grade ≥3: 0,2 %), eczéma, douleurs cutanées, alopécie généralisée et localisée, acné, peau sensible, onychoclasie
Affections psychiatriques
Très fréquent: troubles de l'humeur (14 %; grade ≥3: 1 %)iv
Fréquent: troubles du sommeil
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: poids augmenté (16 %; grade ≥3: 4 %), diminution de l'appétit et diminution de l'ingestion de nourriture (14 %; grade ≥3: 1 %), hypoalbuminémie (12 %; grade ≥3: 0,7 %), hyperlipidémie (11 %, grade ≥3: 1 %)
Fréquent: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (grade ≥3: 1 %), hyperglycémie (grade ≥3: 1 %), hypocalcémie (grade ≥3: 1 %), hypokaliémie (grade ≥3: 3 %), hyperkaliémie (grade ≥3: 0,5 %), hyponatrémie (grade ≥3: 2 %), perte de poids (grade ≥3: 0,2 %), hypophosphatémie (grade ≥3: 2 %), hypernatrémie (grade ≥3: 0,5 %), hypoglycémie (grade ≥3: 0,7 %), hypomagnésémie, hypercalcémie (grade ≥3: 0,5 %), augmentation de la lactate déshydrogénase, augmentation de l'appétit, hyperuricémie, hypermagnésémie, hyperphosphatémie, augmentation du taux d'amylase
Infections et infestations
Très fréquent: infection des voies urinaires (14 %; grade ≥3: 2 %)v, rhinopharyngite (12 %)
Fréquent: mycose muco-cutanée systémique et septicémie fongique (grade ≥3: 0,2 %), mycose digestive, cellulite (grade ≥3: 1 %) infection des muqueuses, pharyngite, pneumonie (grade ≥3: 3 %)
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: augmentation de la créatinine dans le sang (12 %; grade ≥3: 0,5 %)
Fréquent: hémorragie de l'appareil urogénital (grade ≥3: 0,2 %), protéinurie, hématurie (grade ≥3: 0,2 %), rétention urinaire (grade ≥3: 0,2 %), incontinence urinaire, retard mictionnel
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie, palpitations, tachyarythmie supraventriculaire (grade ≥3: 0,5 %), bradycardie
Occasionnel: trouble cardiaque (grade ≥3: 0,2 %)
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension (grade ≥3: 2 %), vasodilatation et bouffées de chaleur, hypotension (grade ≥3: 1 %)
Affections oculaires
Fréquent: troubles visuels (grade ≥3: 0,2 %), douleurs oculaires et troubles oculaires, larmoiement accru, photophobie
Affections du système immunitaire
Fréquent: œdème allergique et angio-œdème, réaction allergique (grade ≥3: 0,2 %)
Affections endocriniennes
Fréquent: hypothyroïdie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: douleurs auriculaires, acouphènes, troubles de l'oreille
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquent: contusion
Investigations
Fréquent: augmentation de l'hémoglobine, diminution des protéines totales, diminution des bicarbonates dans le sang, augmentation de l'urémie, leucocyturie, augmentation des acides biliaires totaux
Occasionnel: diminution de la fraction d'éjection (grade ≥3: 0,2 %)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquent: douleurs cancéreuses
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: douleurs testiculaires
* Le cas échéant, les données sur la fréquence des effets indésirables avec un degré de gravité ≥3 sont indiquées entre parenthèses
i comprend les termes préférentiels rapportés suivants: arthralgie, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs dans les flancs, douleurs dans l'aine, douleurs de croissance, douleurs thoraciques musculosquelettiques, troubles musculosquelettiques, douleurs musculosquelettiques, raideur musculosquelettique, myalgie, douleurs dans la nuque, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs dans les membres, douleurs des mâchoires, douleurs tendineuses
ii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: fatigue et asthénie
iii comprend les termes préférentiels rapportés suivants: amnésie, aphasie, trouble de la perception, état confusionnel, délire, trouble de l'attention, hallucination, trouble de la mémoire, trouble mental, altérations de l'état mental
iv comprend les termes préférentiels rapportés suivants: agitation, angoisse, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, crainte, sensation de nervosité, irritabilité, attaque de panique, hyperactivité psychomotrice, inquiétude
v comprend les termes préférentiels rapportés suivants: cystite, cystite causée par E. coli, infection des voies urinaires causée par E. coli, infection rénale, pyélonéphrite, pyélonéphrite aiguë, pyélonéphrite chronique, infection des voies urinaires
Description de certains effets indésirables
Réactions neurologiques
Les réactions neurologiques qui ont entraîné un ajustement posologique, y compris des interruptions, étaient: trouble de la perception chez 10 patients (2 %), étourdissements chez 7 patients (2 %), céphalées chez 4 patients (1 %), paresthésie et dysesthésie chez 3 patients (< 1 %), trouble de la marche et impossibilité de marcher, et trouble de la coordination chez respectivement 2 patients (chacun < 1 %), neuropathie périphérique et polyneuropathie, tremblements, somnolence, et hypoesthésie chez respectivement 1 patient (chacun < 1 %). Chez un patient, le traitement a été définitivement arrêté en raison d'un trouble de la marche et impossibilité de marcher (voir la section «Mises en garde et précautions»).
Hépatotoxicité
Chez les patients traités par VITRAKVI, des anomalies des paramètres hépatiques incluant une augmentation des ALAT, des ASAT, des PAL et de la bilirubine ont été observées.
Dans la population de l'analyse de tolérance totale (n = 418), une augmentation des ALAT et des ASAT a été rapportée chez respectivement 30 % et 29 % des patients. Le grade le plus élevé pour l'augmentation des transaminases observée était une augmentation des ALAT de grade 4 chez 3 patients (< 1 %) et une augmentation des ASAT de grade 4 chez 2 patients (< 1 %). Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 3 sont survenues chez respectivement 15 patients (4 %) et 14 patients (3 %). La plupart des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 3 étaient passagères, étaient survenues durant les deux premiers mois de traitement et avaient régressé au grade 1 lors du 3e ou 4e mois. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 3 ou de grade 4 ayant entraîné un arrêt définitif du traitement sont survenues au cours du premier mois chez 2 patients (< 1 %). Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez respectivement 26 patients (6 %) et 23 patients (6 %), une augmentation des ALAT et des ASAT de grade 1 est survenue chez respectivement 82 patients (20 %) et 83 patients (20 %). La plupart des augmentations des transaminases de grade 1 et 2 ne se sont pas aggravées si la posologie était maintenue inchangée. Des augmentations des ALAT et des ASAT ayant entraîné des ajustements posologiques ou des arrêts du traitement sont survenues chez respectivement 22 patients (chacun 5 %) (voir la section «Mises en garde et précautions»).
Des cas d'hépatotoxicité associée à des augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 et des augmentations des taux de bilirubine ≥2 x LSN ont été signalés chez les adultes. Dans certains cas, le traitement par VITRAKVI a été interrompu et repris à dose réduite, dans d'autres cas, le traitement a été définitivement arrêté (voir la section «Mises en garde et précautions»).
Fractures
Des cas de fracture ont été rapportés durant le traitement par VITRAKVI. Des fractures sont survenues au cours des études cliniques chez 6,2 % des patients adultes (n = 275) et chez 8,4 % des patients pédiatriques (n = 143). Le délai médian jusqu'à la survenue d'une fracture était de 13,0 mois chez les adultes et de 7,5 mois chez les patients pédiatriques. Les fractures les plus fréquentes concernaient les côtes, le péroné et le poignet.
Informations complémentaires pour des groupes de patients particuliers
Patients pédiatriques
Sur les 418 patients (population de l'analyse de tolérance totale) traités par VITRAKVI, 143 patients (34 %) étaient âgés de 28 jours à 18 ans (population pédiatrique de l'étude: n = 13< 3 mois, n = 4 ≥3 mois à < 6 mois, n = 19 ≥6 mois à < 12 mois, n = 10 ≥12 mois à < 2 ans, n = 33 ≥2 ans à < 6 ans, n = 34 ≥6 ans à < 12 ans, n = 30 ≥12 ans à < 18 ans). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été observés plus fréquemment chez les patients de moins de 6 ans. Les effets indésirables survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques (avec une fréquence de plus de 5 % supérieure) que chez les patients adultes étaient les suivants: vomissements (48 % versus 18 %), fièvre (46 % versus 15 %), leucopénie (38 % versus 20 %), toux (36 % versus 22 %), augmentation des transaminases (ALAT 36 % versus 27 %, et ASAT 36 % versus 26 %), diarrhée (33 % versus 21 %), neutropénie (30 % versus 8 %), éruption cutanée (25 % versus 14 %), céphalées (21 % versus 13 %), rhinopharyngite (21 % versus 7 %), troubles de l'humeur (19 % versus 12 %), nez bouché (17 % versus 7 %), rhinite et troubles nasaux (15 % versus 2 %), hypoalbuminémie (15 % versus 10 %), augmentation de la créatinine dans le sang (15 % versus 10 %), augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (14 % versus 7 %), peau sèche (13 % versus 6 %), thrombopénie (12 % versus 5 %), hypotension (12 % versus 5 %), hyperkaliémie (12 % versus 6 %), hypoglycémie (10 % versus 2 %), tachycardie (9 % versus 3 %), augmentation de la lactate déshydrogénase (7 % versus 2 %), eczéma (6 % versus < 1 %). Il a été rapporté que la neutropénie a entraîné l'arrêt de l'étude, un ajustement posologique ou une interruption de la dose.
Patients âgés
Sur les 418 patients de la population de tolérance totale traités par VITRAKVI, 84 patients (21 %) étaient âgés de ≥65 ans et 23 patients (6 %) étaient âgés de ≥75 ans. Les effets indésirables survenus plus fréquemment chez les patients de ≥65 ans (avec une fréquence de plus de 5 % supérieure) que chez les patients adultes (≥18 ans) étaient les suivants: diminution générale de la force et de l'énergie (42 % versus 36 %), anémie (38 % versus 28 %) et hyponatrémie (12 % versus 6 %).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.