Propriétés/Effets

Code ATC
L01XE53
Mécanisme d'action
Le larotrectinib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (Tropomyosin Receptor Kinase; TRK), biodisponible oralement et compétitif de l'ATP (adénosine triphosphate). Il a été développé de manière rationnelle afin d'éviter une activité sur les kinases hors cible. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3.
Les fusions de gènes dans le même cadre de lecture qui résultent de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Les nouvelles protéines oncogéniques chimériques créées sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement les voies de signalisation cellulaires en aval qui sont impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK.
Pour le larotrectinib, une forte inhibition des protéines TRK ainsi qu'une inhibition de la prolifération des cellules tumorales ont été mises en évidence en fonction de la concentration. Dans les modèles souris de xénogreffe avec fusion TRK, le larotrectinib a induit une réduction significative de la croissance tumorale.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque:
Chez 36 sujets sains recevant des doses uniques de Vitrakvi comprises entre 100 mg et 900 mg, Vitrakvi n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif et l'exposition (Cmax) n'était pas corrélée à l'allongement de l'intervalle QT.
Efficacité clinique
Résumé des études:
L'efficacité et la sécurité de Vitrakvi ont été démontrées dans trois études cliniques multicentriques, ouvertes, à bras unique, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'un cancer (n=111). La population examinée comprend 93 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d’évaluation des données et 18 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC (notamment gliome, glioblastome et astrocytome) pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l’investigateur.
Étude de phase I «LOXO-TRK-14001» (NCT02122913) : Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients adultes (≥18 ans) avec des tumeurs solides avancées (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). Dans la phase d'escalade de dose, le larotrectinib a été administré à des doses comprises entre 50 mg une fois par jour et 200 mg deux fois par jour. 8 patients issus de cette étude qui présentaient les types de tumeurs suivants ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer des glandes salivaires (n=3), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) (n=2), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC) (n=1), sarcome des tissus mous (n = 1), cancer de la thyroïde (n=1).
Étude de phase II «NAVIGATE» (NCT02576431) : Étude ouverte de type «basket» qui incluait des patients adultes et pédiatriques (≥12 ans) avec des tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK. La dose administrée était de 100 mg deux fois par jour. 65 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: cancer des glandes salivaires (n=14), sarcomes des tissus mous (n=9), cancer de la thyroïde (n=9), tumeur primitive du SNC (n=7), cancer colorectale (n=6), mélanome (n=6), cancer des poumons non à petites cellules (CPNPC, n=5), tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, n=2), voies biliaires (n=2), cancer des poumons à petites cellules (CPPC, n=1), appendice (n=1), sein (n=1), ostéosarcome (n=1), pancréas (n=1).
Étude de phase I/II «SCOUT» (NCT02637687): Étude ouverte d'escalade de dose et d'extension qui incluait des patients pédiatriques (≥28 jours à 21 ans) avec des tumeurs solides avancées ou des tumeurs primitives du SNC (pour la phase d'extension, la présence d'une fusion du gène NTRK était nécessaire). La dose administrée était au maximum de 100 mg/m2 deux fois par jour. 38 patients issus de cette étude ont été intégrés à la population d'efficacité totale: fibrosarcome infantile (n=13), sarcomes des tissus mous (n = 11), tumeur primitive du SNC (n=11), ostéosarcome (n=1), néphrome mésoblastique congénital (n=1) et mélanome (n=1.
La population totale pour l'analyse d'efficacité (population d'efficacité totale) comprenait 93 patients atteints d'une maladie tumorale avec fusion du gène NTRK issus de l'ensemble des trois études. Les patients présentaient en outre une maladie mesurable selon les critères RECIST, une tumeur primitive non logée dans le SNC et avaient reçu au moins une dose de larotrectinib. Ces patients devaient également avoir reçu une thérapie standard antérieure adaptée à leur type de tumeur et au stade de la maladie ou, selon l'avis du médecin investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle qu'amputation d'un membre, résection faciale ou intervention entraînant une paralysie), ou susceptibles de ne pas tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standards disponibles dans le cadre d'une maladie avancée.
La fusion du gène NTRK a été identifiée à l'aide des tests moléculaires suivants: le séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS; chez 98 patients), la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse (Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR; chez 1 patient) et l'hybridation in situ par fluorescence (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH; chez 6 patients) – tels que réalisés couramment dans des laboratoires certifiés.
De plus, 18 patients présentant des tumeurs primitives du SNC et une maladie mesurable à l'inclusion ont été traités dans le cadre des études «NAVIGATE» et «SCOUT» (voir la rubrique ci-dessous «Patients avec des tumeurs primitives du SNC»).
Les critères d'évaluation de l'analyse d'efficacité dans la population totale étaient déterminés comme suit: Le principal critère d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG; proportion des patients avec la meilleure réponse globale lors d'une rémission complète [RC] avérée ou d'une rémission partielle [RP] selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides), tel que déterminé par un comité d'experts indépendant. Le pertinent critère d'évaluation secondaire de l'analyse d'efficacité était la durée de la réponse.
Caractéristiques à l'inclusion des 93 patients atteints de tumeurs solides avec une fusion du gène NTRK : âge médian 41 ans (compris entre: 28 jours à 78 ans); 30% <18 ans et 70% ≥18 ans; 70% de patients caucasiens, 4% de patients asiatiques, 4% de patients noirs et 21% de patients métis/autre/non connu/non renseigné; 53% de sexe masculin et 47% de sexe féminin; ECOG PS 0-1 (89%) ou 2 (11%).
97% des patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique). Parmi eux, 77% avaient reçu un traitement systémique antérieur (médiane: 1 protocole de traitement systémique antérieur). 23% de tous les patients n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur.
Les types de tumeurs les plus fréquents étaient: sarcome des tissus mous (21 patients, 23%), tumeur des glandes salivaires (17 patients, 18%), fibrosarcome infantile (13 patients, 14%), cancer de la thyroïde (10 patients, 11%), cancer du poumon et mélanome (respectivement 7 patients; respectivement 8%) et cancer du côlon (6 patients, 6%).
Résultats d'efficacité
Dans la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC, le TRG était de 72% (intervalle de confiance à 95%: 62%-81%). Chez 15 patients (16%), une réponse complète a été observée; chez un patient pédiatrique (1%), âgé de 6 mois à l'inclusion dans l'étude et atteint d'un fibrosarcome infantile localement avancé non résécable, une réponse complète chirurgicale a été observée. 51 patients (55%) ont atteint une réponse partielle.
Le TRG était de 68% dans la sous-population adulte (n=65) et de 82% dans la sous-population pédiatrique (n=28).
Chez 85 patients ayant bénéficié d'une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par larotrectinib, le TRG était de 58% chez 48 patients qui présentaient d'autres altérations génomiques en plus d'une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 84% chez 37 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique.
Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par type de tumeur dans le Tableau 2 (excluant les tumeurs primitives du SNC).
Tableau 2: Taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur

TRG: taux de réponse globale
DR: durée de la réponse
NA: non applicable, en raison d'un nombre trop faible ou d'une absence de réponse
NE: non évaluable
Na: non atteint
PM: progression de la maladie
MS: maladie stable
+ signifie réponse toujours en cours
a Évaluation par un comité d'experts indépendant selon les critères RECIST 1.1
b Adénocarcinome
Les résultats du taux de réponse globale et de la durée de la réponse sont présentés par isoforme issue de la fusion du gène NTRK dans le Tableau 3.
Tableau 3: Résultats d'efficacité par isoforme issue de la fusion du gène NTRK

TRG: taux de réponse globale
DR: durée de la réponse
NC: non calculé
NA: non applicable
a Intervalle de confiance à 95% calculé avec la méthode de Clopper-Pearson
+ indique une observation tronquée (signifie réponse toujours en cours)
La durée médiane du traitement pour la population d'efficacité des tumeurs solides sans tumeurs primitives du SNC était de 12,1 mois (compris entre: 0,66 et 40,7 mois), à la date limite de clôture des données en juillet 2018. 52% des patients ont reçu Vitrakvi pendant 12 mois ou plus et 30% ont reçu Vitrakvi pendant 18 mois ou plus; le suivi était en cours au moment de l'analyse.
Patients atteints de tumeurs primitives du SNC
Au total, 18 patients atteints de tumeurs primitives du SNC ont été inclus dans les études «SCOUT» et «NAVIGATE». Tous les patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou un traitement systémique), avec une médiane de 1 protocole de traitement systémique antérieur. La réponse tumorale a été évaluée par le médecin investigateur selon les critères RANO ou RECIST v1.1.
Caractéristiques à l'inclusion des 18 patients atteints de tumeurs primitives du SNC avec une fusion du gène NTRK évaluée par le médecin investigateur: âge médian 10 ans (compris entre: 1 et 79 ans); 14 patients <18 ans, 4 patients ≥18 ans, 13 patients blancs, 8 patients de sexe masculin et 8 de sexe féminin; ECOG PS 0-1 (16 patients) ou 2 (1 patient); pour un patient, le score ECOG PS n'a pas été rapporté.
Les types de tumeurs suivants étaient représentés: glioblastome (6 patients), gliome (4 patients), tumeur glioneuronale (3 patients), non spécifié (3 patients) et astrocytome (2 patients).
Les isoformes suivantes issues de la fusion du gène NTRK ont été identifiées dans le cas des tumeurs primitives du SNC: BCR-NTRK2 (chez 3 patients), SPECC1L-NTRK2 (chez 2 patients), ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1, AFAP-NTRK1, AGTPBP1-NTRK2, KANK2-NTRK2, AGAP1-NTRK2, BCR-NTRK3, GKAP1-NTRK2, KANK-NTRK2, KCDT8-NTRK2, NTRK2-AGAP1, TNS3-NTRK2, et non identifié (respectivement chez 1 patient).
À la date limite de clôture des données, la réponse était évaluable par le médecin investigateur chez 14 des 18 patients inclus atteints d'une tumeur primitive du SNC. Une réponse complète a été observée chez 1 patient, une rémission partielle a été observée chez 3 patients, et chez 6 patients, on a observé une maladie stable pendant au moins 16 semaines. Le taux de réponse globale était de 29% (intervalle de confiance à 95%: 8%-58%).
À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était de 0,03 à 16,6 mois et le traitement était encore en cours chez 13 des 18 patients.