Interactions

Effet du larotrectinib sur d'autres médicaments
Effet du larotrectinib sur des substrats du CYP3A4:
In vitro et in vivo, le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A. La prudence est de mise lors de l'utilisation de substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite (p.ex. l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par Vitrakvi. Si l'utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite est nécessaire chez les patients traités par Vitrakvi, la posologie des substrats du CYP3A doit potentiellement être diminuée en cas d'effets indésirables.
Les données cliniques chez les sujets sains ont montré qu'en cas d'utilisation concomitante de Vitrakvi (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la Cmax et l'AUC du midazolam par voie orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A.
Effet du larotrectinib sur d'autres substrats du CYP et de transporteurs
Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée.
Les études in vitro ont montré que le larotrectinib est un inducteur du CYP2B6, mais pas du CYP1A2.
Les études in vitro ont montré que le larotrectinib n'inhibe pas les transporteurs BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 et MATE2 K à des concentrations cliniquement significatives et qu'il est peu probable que la clairance des substrats de ces transporteurs soit affectée.
Effets d'autres médicaments sur le larotrectinib
Le larotrectinib est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
Effets des inhibiteurs du CYP3A, de la P-Gp et de la BCRP sur le larotrectinib
L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP augmente la concentration plasmatique du larotrectinib. Il convient d'éviter l'administration concomitante de Vitrakvi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4; si elle est toutefois nécessaire, la dose de Vitrakvi doit être réduite de 50%. Une fois que la prise de l'inhibiteur puissant du CYP3A4 a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par Vitrakvi peut être repris à la dose administrée avant l'initiation de l'inhibiteur du CYP3A4. La consommation de pamplemousse et de jus de pamplemousse doit être évitée, car elle peut également augmenter la concentration plasmatique de larotrectinib.
Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 200 mg d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP) une fois par jour pendant 7 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 2,8 et 4,3.
Les données cliniques chez les sujets sains ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP), la Cmax et l'AUC du larotrectinib augmentent respectivement d'un facteur de 1,8 et 1,7.
Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique indiquent que des inhibiteurs modérés du CYP3A (fluconazole et diltiazem) peuvent augmenter la Cmax et l'AUC du larotrectinib d'un facteur de 1,5 à 1,9 et de 1,9 à 2,8 respectivement.
Effets des inducteurs du CYP3A4 et de la P-Gp sur le larotrectinib:
L'administration concomitante de Vitrakvi avec des inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp diminue la concentration plasmatique du larotrectinib. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-Gp (p.ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine ou millepertuis). Si une telle association est absolument nécessaire, la dose de Vitrakvi doit être doublée. Une fois que la prise de l'inducteur puissant du CYP3A4 a été arrêtée depuis 3 à 5 demi-vies d'élimination, le traitement par Vitrakvi peut être repris à la dose administrée avant l'initiation de l'inducteur du CYP3A4.
Les données cliniques chez les sujets sains adultes ont montré que, suite à l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de Vitrakvi avec 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et de la P-gp) deux fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l'AUC du larotrectinib sont diminuées de respectivement 71% et 81%.
Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique indiquent qu'un inducteur modéré du CYP3A (efavirenz) peut réduire la Cmax et l'AUC du larotrectinib de respectivement 60% et 70%.
Effets d'autres inhibiteurs de transporteurs sur le larotrectinib
In vitro, le larotrectinib n'est pas un substrat des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 et OATP1B3.
Effets des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib:
La solubilité du larotrectinib est dépendante du pH. Les études in vitro montrent que dans des volumes de liquide similaires à ceux du tractus gastro-intestinal, le larotrectinib est entièrement soluble sur toute la fourchette de pH du tractus gastro-intestinal. Ainsi, il est peu probable que le larotrectinib subisse une influence négative sous l'effet d'agents qui modifient le pH.