Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB25
Mécanisme d'action
L'olipudase alfa (sphingomyélinase acide humaine recombinante) est une enzyme recombinante qui réduit l'accumulation de sphingomyéline (SM) dans les organes des patients atteints de déficit en sphingomyélinase acide (ASMD). Xenpozyme ne devrait pas traverser la barrière hémato-encéphalique ou moduler les manifestations de la maladie au niveau du système nerveux central.
Pharmacodynamique
Le taux de céramide et de lyso-sphingomyéline (une forme désacylée de la SM) a été utilisé pour évaluer l'activité pharmacodynamique de Xenpozyme chez des patients atteints d'ASMD.
Après administration répétée de Xenpozyme chez des patients adultes et pédiatriques, les concentrations plasmatiques de céramide augmentent provisoirement après chaque dose (après la perfusion), en diminuant progressivement au cours du traitement. Dans l'étude DFI12712/ASCEND, la variation en pourcentage de la moyenne des moindres carrés (MC) entre le début de l'étude et la Semaine 52 (erreur-type, E-T) de la concentration plasmatique de céramide avant la perfusion était de -36,4% (5,3) dans le groupe de traitement par Xenpozyme et de -0,2% (5,6) dans le groupe placebo. Chez les patients pédiatriques, les valeurs de la moyenne des MC de la concentration plasmatique de céramide avant la perfusion, entre le début de l'étude et la Semaine 52 (E-T: 5,1) ont diminué de 57%.
La concentration plasmatique de lyso-sphingomyéline a considérablement augmenté chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'ASMD. Après l'administration répétée de Xenpozyme, les valeurs plasmatiques de lyso-sphingomyéline ont significativement diminué, reflétant une réduction de la teneur en sphingomyéline dans les tissus. Dans l'étude DFI12712/ASCEND, la variation en pourcentage de la moyenne des MC entre le début de l'étude et la Semaine 52 (E-T) de la concentration plasmatique de lyso-sphingomyéline avant la perfusion était de -77,7% (3,9) dans le groupe de traitement par Xenpozyme et de -5,0% (4,2) dans le groupe placebo. Chez les patients pédiatriques, les valeurs de la moyenne des MC de la concentration plasmatique de lyso-sphingomyéline avant la perfusion, entre le début de l'étude et la Semaine 52 (E-T: 1,3) ont diminué de 87,2%.
La teneur en sphingomyéline dans le foie, évaluée par histopathologie, entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 52 dans le groupe de patients adultes traités par Xenpozyme a diminué de 92,0% (E-T: 8,1) (contre une augmentation de +10,3% [E-T: 7,8] dans le groupe placebo).
Efficacité clinique
L'efficacité de Xenpozyme a été évaluée dans 3 études cliniques (étude ASCEND chez des patients adultes, étude ASCEND-Peds chez des patients pédiatriques et une étude d'extension chez des patients adultes et pédiatriques) portant sur un total de 61 patients atteints d'ASMD.
Étude clinique chez des patients adultes
L'étude ASCEND est une étude de phase II/III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à doses répétées, conduite chez des patients adultes atteints d'ASMD de type A/B et B. Au total, 36 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Xenpozyme, soit un placebo. Le traitement a été administré aux deux groupes en perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 semaines. Chez les patients recevant Xenpozyme, la dose a été augmentée de 0,1 mg/kg jusqu'à une dose cible de 3 mg/kg. L'étude a été divisée en 2 périodes consécutives: une période d'analyse principale (PAP) randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, d'une durée de 52 semaines, suivie d'une période d'extension du traitement (PET) d'une durée maximale de 4 ans.
Les patients randomisés dans le bras placebo de la PAP sont passés au traitement actif dans la PET pour atteindre progressivement la dose cible de 3 mg/kg, tandis que les patients du bras originel Xenpozyme ont continué le traitement.
Les patients inclus dans l'étude avaient une capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLco) ≤70% de la valeur normale prédite, un volume splénique ≥6 multiples de la normale (MN) mesuré par imagerie par résonance magnétique (IRM) et des scores ≥5 pour le score lié à la splénomégalie (splenomegaly related score, SRS). Dans l'ensemble, à l'inclusion, les caractéristiques démographiques et celles de la maladie étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 30 ans (intervalle: 18 à 66 ans). L'âge moyen (écart-type, ET) au moment du diagnostic de l'ASMD était de 18 (18,4) ans. À l'inclusion dans l'étude, des manifestations neurologiques ont été observées chez 9 patients adultes sur 36 (25%) présentant un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type A/B. Les 27 patients restants présentaient un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type B.
Cette étude comprenait 2 critères principaux d'évaluation de l'efficacité indépendants: la variation en pourcentage de la DLco (en % de la valeur normale prédite) et du volume splénique (en MN), mesuré par IRM, entre l'inclusion et la Semaine 52.
Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient la variation en pourcentage du volume hépatique (en MN) et la numération plaquettaire entre l'inclusion et la Semaine 52.
Des améliorations de la variation moyenne en pourcentage de la DLco (en % de la valeur prédite) (p = 0,0004) et du volume splénique (p < 0,0001), ainsi que du volume hépatique moyen (p < 0,0001) et de la numération plaquettaire (p = 0,0185) ont été observées dans le groupe Xenpozyme par rapport au groupe placebo pendant la période d'analyse principale de 52 semaines. Une amélioration significative de la variation moyenne en pourcentage de la DLco (en % de la valeur prédite), du volume splénique, du volume hépatique et de la numération plaquettaire a été constatée à la Semaine 26 du traitement, la première évaluation du critère d'évaluation après administration.
Les résultats de la PAP à la Semaine 52 sont détaillés dans le tableau 7.
Tableau 7: Valeurs moyennes (ET) des critères d'évaluation de l'efficacité à l'inclusion et variation en pourcentage de la moyenne des MC (E-T) entre l'inclusion et la Semaine 52

* Statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
Dix-sept des 18 patients ayant reçu le placebo et 18 des 18 patients ayant reçu Xenpozyme pendant 52 semaines (PAP) ont respectivement démarré ou continué le traitement par Xenpozyme sur une période de temps allant jusqu'à 4 ans. Les effets durables de Xenpozyme sur les critères d'évaluation de l'efficacité jusqu'à la Semaine 104 sont présentés dans les figures 1 et 2 et dans le tableau 8.
Figure 1: Courbe des moyennes des MC (IC à 95%) de la variation en pourcentage de la DLco (% de la valeur prédite) entre l'inclusion et la Semaine 104 - Population en ITTm (intention de traiter modifiée)

Les barres verticales représentent les IC à 95% pour les moyennes des MC.
Les moyennes des MC et les IC à 95% sont basés sur un modèle mixte pour mesures répétées, utilisant des données jusqu'à la Semaine 104.
Les patients du groupe placebo/Xenpozyme ont reçu le placebo jusqu'à la Semaine 52 puis ont reçu Xenpozyme.
Figure 2: Courbe des moyennes des MC (IC à 95%) de la variation en pourcentage du volume splénique (MN) entre l'inclusion et la Semaine 104 - Population en ITTm (intention de traiter modifiée)

Les barres verticales représentent les IC à 95% pour les moyennes des MC.
Les moyennes des MC et les IC à 95% sont basés sur un modèle mixte pour mesures répétées, utilisant des données jusqu'à la Semaine 104.
Les patients du groupe placebo/Xenpozyme ont reçu le placebo jusqu'à la semaine 52 puis ont reçu Xenpozyme.
Tableau 8: Variation en pourcentage (E-T) de la moyenne des MC entre l'inclusion dans l'étude et la Semaine 104 du volume hépatique (MN) et de la numération plaquettaire (109/l) chez les patients traités avec Xenpozyme pendant 104 semaines

N: Nombre de patients
Étude d'extension chez des patients adultes
Cinq patients adultes ayant participé à une étude en ouvert d'escalade de dose chez des patients atteints d'ASMD ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 9 ans.
Des améliorations durables de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique et de la numération plaquettaire, par rapport à l'inclusion dans l'étude, ont été observées chez les patients adultes au cours de l'étude (voir tableau 9).
Tableau 9: Variation moyenne en pourcentage (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le Mois 78

N: Nombre de patients
Population pédiatrique
L'étude ASCEND-Peds (étude clinique de phase I/II) est une étude multicentrique, en ouvert, à doses répétées visant à évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance de Xenpozyme administré pendant 64 semaines chez des patients pédiatriques âgés de < 18 ans atteints d'ASMD (type A/B et B). En outre, les critères d'évaluation exploratoires de l'efficacité liés à l'organomégalie, aux fonctions pulmonaire et hépatique, et à la croissance linéaire ont été évalués à la Semaine 52.
Au total, 20 patients (4 adolescents âgés de 12 à < 18 ans, 9 enfants âgés de 6 à < 12 ans et 7 nourrissons/jeunes enfants âgés de < 6 ans) ont été traités par une dose progressive de Xenpozyme via un schéma d'escalade de dose de 0,03 mg/kg à une dose cible de 3 mg/kg. Le traitement a été administré par perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 semaines jusqu'à 64 semaines. Les patients inclus dans l'étude avaient un volume splénique ≥5 multiples de la normale mesuré par IRM. Les patients étaient âgés de 1,5 à 17,5 ans, les deux sexes étant également représentés. L'âge moyen (ET) au moment du diagnostic de l'ASMD était de 2,5 (2,5) ans. À l'inclusion dans l'étude, des manifestations neurologiques ont été observées chez 8 patients pédiatriques sur 20 (40%) présentant un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type A/B. Les 12 patients restants présentaient un diagnostic clinique compatible avec un ASMD de type B.
Le traitement par Xenpozyme a entraîné des améliorations de la variation moyenne en pourcentage de la DLco en % de la valeur prédite, des volumes splénique et hépatique, des numérations plaquettaires et de la progression de la croissance linéaire (telle que mesurée par les Z-scores de la taille) à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion (voir tableau 10).
Tableau 10: Variation en pourcentage (E-T) de la moyenne des MC ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion et la Semaine 52 (toutes cohortes d'âge confondues)

* La DLco a été évaluée chez 9 patients pédiatriques âgés de ≥5 ans qui étaient capables d'effectuer le test. La variation de la taille (Z-score) a été évaluée chez 19 patients pédiatriques.
Les effets de Xenpozyme sur les volumes splénique et hépatique, la numération plaquettaire et la taille (Z-scores) ont été observés dans toutes les cohortes d'âge pédiatriques incluses dans l'étude.
Étude d'extension chez des patients pédiatriques
Vingt patients pédiatriques de l'étude ASCEND-Peds ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension en ouvert et ont reçu Xenpozyme jusqu'à > 8 ans.
Des améliorations durables des paramètres d'efficacité (DLco en % de la valeur prédite, volumes splénique et hépatique, numération plaquettaire, Z-score de taille et âge osseux) ont été observées chez les patients pédiatriques au cours de l'étude jusqu'au Mois 48 (voir tableau 11).
Tableau 11: Variation en pourcentage de la moyenne des MC ou variation (ET) des paramètres d'efficacité entre l'inclusion dans l'étude et le Mois 48

N: Nombre de patients