Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables graves rapportés chez les patients traités par Xenpozyme étaient un épisode d'extrasystoles dans le contexte d'antécédents de cardiomyopathie chez un (2,5%) patient adulte et une réaction anaphylactique, une urticaire, un rash, une hypersensibilité et une augmentation du taux d'alanine aminotransférase, chacun rapporté chez un (5%) patient pédiatrique. L'incidence des RAP sévères liées à une hypersensibilité était plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Chez un patient adulte, des effets indésirables récurrents, se manifestant sous la forme d'un rash cutané, ont conduit à une interruption durable du traitement.
Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés (EI chez ≥10% des patients ayant reçu Xenpozyme) étaient les suivants: céphalées (31,7%), urticaire (26,7 %), fièvre (25 %), nausée (20%), douleurs abdominales (16,7 %), vomissements (16,7%), prurit (13,3 %), myalgie (13,3 %), rash (11,7 %), douleur abdominale haute (10 %), érythème (10 %) et augmentation du taux de protéine C-réactive (10%).
L'analyse groupée de la sécurité d'emploi réalisée à partir de 4 études cliniques (une étude de tolérance chez des patients adultes, ASCEND, ASCEND-Peds et une étude d'extension chez des patients adultes et pédiatriques) incluait un total de 60 patients (40 patients adultes et 20 patients pédiatriques) traités par Xenpozyme à des doses allant jusqu'à 3 mg/kg toutes les 2 semaines.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans le cadre de l'analyse groupée de la sécurité d'emploi lors des études cliniques achevées sont présentés par classe de systèmes d'organes et par catégorie de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10).
Tableau 6: Effets indésirables rapportés dans le cadre de l'analyse groupée de la sécurité d'emploi lors des études cliniques achevées

Description de certains effets indésirables
Réactions associées à la perfusion (RAP), notamment réactions d'hypersensibilité/anaphylactiques
Des RAP ont été rapportées chez 57,5 % des patients adultes et chez 65% des patients pédiatriques. Les symptômes de RAP les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes étaient: céphalées (25 %), nausée (17,5 %), urticaire (12,5%), myalgie (12,5 %), arthralgie (10%), fièvre (10%), prurit (10 %), vomissements (7,5%), douleurs abdominales (7,5%), érythème (7,5 %) et fatigue (7,5 %). Les symptômes de RAP les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient: fièvre (40%), urticaire (40 %), vomissements (30%), protéine C-réactive augmentée (20 %), céphalées (20%), nausée (20%), érythème (15 %), rash (15%), ferritine sérique augmentée (15 %), douleurs abdominales (10 %) et prurit (10 %). Les RAP sont généralement survenues entre le moment de la perfusion et jusqu'à 24 heures après la fin de la perfusion. La plupart des RAP ont été classifiées comme légères ou modérées.
Des RAP liées à l'hypersensibilité, dont l'anaphylaxie, sont survenues chez 30 % des patients, 22,5 % des patients adultes et 45% des patients pédiatriques, dans les études cliniques. Les symptômes de RAP liés à l'hypersensibilité les plus fréquemment rapportés étaient l'urticaire (25 %), le prurit (10 %), l'érythème (10 %) et le rash (8,3 %).
Lors des études cliniques, un patient pédiatrique a présenté une réaction anaphylactique sévère. En outre, indépendamment du programme d'études cliniques, un patient âgé de 16 mois atteint d'ASMD de type A, traité par Xenpozyme, a présenté 2 réactions anaphylactiques. Des anticorps anti-olipudase alfa de type IgE ont été détectés chez les deux patients.
Chez 2 patients adultes et 3 patients pédiatriques, les symptômes de RAP étaient associés à des modifications des paramètres biologiques (p.ex. protéine C-réactive, ferritine), indiquant une réaction de phase aiguë. Tous les événements peuvent être traités comme d'autres RAP.
Augmentation des transaminases
Des augmentations transitoires des transaminases (ALAT ou ASAT) dans les 24 à 48 heures suivant une perfusion ont été signalées chez quelques patients traités par Xenpozyme pendant la phase d'escalade de dose lors des études cliniques. Lors de la perfusion suivante planifiée, ces taux élevés de transaminases étaient généralement revenus aux taux antérieurs à la perfusion précédente.
Au total, après 52 semaines de traitement par Xenpozyme, le taux moyen d'ALAT avait diminué de 46,9 % et le taux moyen d'ASAT de 40,2%, par rapport aux taux initiaux. Chez les patients adultes, l'ensemble des 16 patients avec un taux initial d'ALAT élevé avaient normalisé leur ALAT et 10 des 12 patients avec un taux initial d'ASAT élevé avaient normalisé leur ASAT.
Immunogénicité
Dans l'ensemble, 19 patients adultes sur 40 (47,5 %) et 15 patients pédiatriques sur 20 (75 %) traités avec Xenpozyme ont développé des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) pendant le traitement. Le délai médian de séroconversion à partir de la première perfusion de Xenpozyme était d'environ 52 semaines chez les patients adultes et d'environ 12 semaines chez les patients pédiatriques. La majorité des patients positifs aux ADA (16 patients adultes sur 19 et 10 patients pédiatriques sur 15) présentaient une faible réponse en ADA (titre maximal ≤400) ou sont revenus à un statut négatif aux ADA. Trois patients adultes et 4 patients pédiatriques positifs aux ADA présentaient une réponse en ADA intermédiaire (titre maximal dans la plage de 800 à 6400). Huit des 19 patients adultes positifs aux ADA et 9 des 15 patients pédiatriques positifs aux ADA ont développé des anticorps neutralisants (AcN) inhibant l'activité de l'olipudase alfa. Deux patients adultes et 3 patients pédiatriques ont développé des AcN à plusieurs points d'évaluation. Aucun des patients n'a développé d'AcN inhibant l'absorption cellulaire de l'olipudase alfa. Un patient pédiatrique a présenté une réaction anaphylactique et a développé des ADA de type IgE et de type IgG avec un titre maximal de 1600.
Aucun effet des ADA n'a été observé sur la pharmacocinétique et l'efficacité de Xenpozyme dans les populations adultes et pédiatriques. Le pourcentage de patients présentant des RAP apparues au cours du traitement (y compris des réactions d'hypersensibilité) était plus élevé chez les patients qui avaient développé des ADA apparus au cours du traitement que chez ceux qui n'en avaient pas développé (70,6 % contre 46,2 %). Les RAP étaient contrôlables et n'ont pas entraîné d'interruption du traitement.
Population pédiatrique
À l'exception d'une incidence de RAP liées à l'hypersensibilité plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes, le profil de sécurité d'emploi de Xenpozyme chez les patients pédiatriques et adultes était similaire.
Utilisation à long terme
La durée médiane d'exposition était de 4,95 ans (plage: 0,4 à 9,6 ans) chez les patients adultes et de 6,15 ans (plage: 4,3 à 8,2 ans) chez les patients pédiatriques. Dans l'ensemble, le profil des événements indésirables observés chez les patients adultes et pédiatriques dans le cadre d'une utilisation à long terme était en cohérence avec celui observé pendant la première année de traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.