Interactions

Effet de Nerlynx sur d'autres médicaments
Contraceptifs hormonaux
On ne sait pas actuellement si Nerlynx réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode de contraception mécanique (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Substrats des transporteurs d'efflux glycoprotéine P
Des études in vitro ont démontré que le nératinib est un inhibiteur des transporteurs de la glycoprotéine P (Pgp). Chez les sujets sains, cette observation a été confirmée par une étude clinique utilisant la de tigoxine comme substrat de recherche et qui a mis en évidence une augmentation de 54% de la Cmax et de 32% de l'ASC lors d'une administration concomitante avec des doses multiples de 240 mg de nératinib par voie orale par rapport aux expositions de la digoxine administrée seule. Cela peut se révéler cliniquement pertinent pour les patients recevant un traitement concomitant par des principes actifs présentant une marge thérapeutique étroite et dont l'absorption implique des transporteurs de la Pgp dans les voies gastro-intestinales (digoxine, colchicine, dabigatran, phénytoïne, statines, cyclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, par exemple). Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein
Tel que suggéré par des études in vitro, le nératinib peut inhiber de manière modérée la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin. Aucune étude clinique n'a été conduite avec des substrats de la BCRP. L'administration concomitante de nératinib avec des substrats de la BCRP pouvant conduire à une augmentation de leur exposition, les patients recevant un traitement par inhibiteurs de la BCRP (rosuvastatine, sulfasalazine et irinotécan, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Autres transporteurs
Aucune inhibition cliniquement pertinente de l'activité du transporteur de l'efflux BSEP humain n'a été observée in vitro, avec une valeur de CI50 rapportée >10 μΜ.
Le nératinib n'a pas produit d'activité inhibitrice à l'égard des transporteurs d'absorption OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 et OCT2, avec des valeurs de CI50 rapportées >10 μM. Le nératinib a produit une activité inhibitrice à l'égard du transporteur d'absorption OCT1, avec une valeur de CI50 de 2,9 μM.
Effet du nératinib sur les substrats du CYP
Le nératinib et son métabolite M6 n'étaient pas de puissants inhibiteurs directs du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ou 3A4 et aucune inhibition en fonction du temps n'est attendue.
Le nératinib n'a pas été un inducteur de CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4.
Effet d'autres médicaments sur Nerlynx
Inhibiteurs du CYP3A4/de la Pgp
L'administration concomitante d'une dose orale unique de 240 mg de nératinib en présence de kétoconazole (400 mg une fois par jour pendant 5 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la Pgp, a augmenté l'exposition systémique au nératinib, la Cmax du nératinib étant 3,2 fois supérieure et l'ASC 4,8 fois supérieure, par rapport au nératinib administré seul.
Les prévisions en fonction de modèles suggéraient que l'administration concomitante d'une dose orale unique de 240 mg de nératinib en présence de fluconazole (200 mg une fois par jour pendant 8 jours), un inhibiteur modéré du CYP3A4, augmentait l'exposition systémique au nératinib, la Cmax étant 1,3 fois supérieure et l'ASC 1,7 fois supérieure, par rapport au nératinib administré seul.
Les prévisions en fonction de modèles suggéraient que l'administration concomitante d'une dose orale unique de 240 mg de nératinib en présence de vérapamil (120 mg deux fois par jour pendant 8 jours), un inhibiteur modéré du CYP3A4/puissant de la Pgp, augmentait l'exposition systémique au nératinib, la Cmax étant 3,0 fois supérieure et l'ASC 4,0 fois supérieure, par rapport au nératinib administré seul.
Des études cliniques et des prévisions en fonction de modèles ont démontré que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4/de la Pgp augmentait significativement l'exposition systémique au nératinib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4/de la Pgp (atazanavir, indinavir [non autorisé en Suisse], néfazodone [non autorisé en Suisse], nelfinavir [non autorisé en Suisse], ritonavir, saquinavir, lopinavir, kétoconazole [non autorisé en Suisse], itraconazole, clarithromycine, troléandomycine, telithromycine [non autorisé en Suisse], voriconazole ou cobicistat, par exemple; inhibiteurs modérés: ciprofloxacine, cyclosporine, diltiazem, fluconazole, érythromycine, fluvoxamine et verapamil, par exemple) n'est pas recommandée. Si l'inhibiteur ne peut être évité, il convient d'ajuster la dose de Nerlynx.
Le pamplemousse et la grenade ou le jus de pamplemousse/grenade peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de nératinib et doivent par conséquent être évités (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2 et antiacides
La solubilité in vitro du nératinib est dépendante du pH.
L'administration concomitante de lansoprazole ou de ranitidine (1 x 300 mg) avec une dose unique de 240 mg de nératinib chez des volontaires sains a conduit à une diminution de l'exposition au nératinib d'environ 70% et 50%, respectivement. L'importance de l'interaction de la ranitidine sur l'ASC du nératinib a été réduite d'environ 25% par fractionnement de la dose de ranitidine administrée (2 x 150 mg) 2 heures après l'administration de nératinib.
Les traitements concomitants avec des substances qui augmentent le pH gastrique ne sont pas recommandés étant donné qu'ils peuvent diminuer l'absorption du nératinib et par conséquent l'exposition systémique. L'administration concomitante avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) (oméprazole ou lansoprazole par exemple) n'est pas recommandée.
Nerlynx doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la prise des antagonistes des récepteurs H2. Il convient d'espacer d'au moins trois heures l'administration de Nerlynx et celle d'antiacides (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Lopéramide antidiarrhéique
Des études cliniques ont démontré qu'il n'y avait pas de différence cliniquement significative d'exposition des sujets au nératinib, qu'il soit administré en concomitance ou non avec le lopéramide (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Inducteurs du CYP3A4/de la Pgp
Après l'administration concomitante de 240 mg de nératinib avec des doses répétées de 600 mg de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4/de la Pgp, les expositions au nératinib avaient significativement diminué de 76% et 87% pour la Cmax et l'ASC, respectivement, par rapport au nératinib administré seul.
Cette étude clinique a démontré que l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/de la Pgp diminuait significativement l'exposition au nératinib. Par conséquent, l'utilisation concomitante de nératinib avec de puissants inducteurs du CYP3A4/de la Pgp (phénytoïne, carbamazépine, rifampicine ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum], par exemple) est contre-indiquée. L'utilisation concomitante de nératinib avec des inducteurs modérés du CYP3A4/de la Pgp n'est pas recommandée, car elle peut également induire une perte d'efficacité du nératinib (inducteurs modérés: bosentan, éfavirenz, étravirine, phénobarbital, primidone, dexaméthasone, par exemple) (voir la rubrique «Contre-indications»).
Effet d'autres traitements sur le nératinib
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente apparente n'a été observée pour le nératinib lorsqu'il était administré en concomitance avec la capécitabine, le paclitaxel, le trastuzumab, la vinorelbine ou des antidiarrhéiques (lopéramide) (voir la rubrique «Interactions»).