Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration par voie orale de 240 mg de nératinib, l'absorption était lente et les concentrations plasmatiques maximales de nératinib sont survenues environ sept heures après l'administration. Une dose unique de 240 mg de nératinib prise avec un repas donnait lieu à une augmentation de la Cmax et de l'ASC d'environ 17 et 13%, respectivement, par rapport à l'administration à jeun. Une dose unique de 240 mg de nératinib pris par voie orale avec un repas riche en graisses donnait lieu à une augmentation d'environ 100% tant de la Cmax que de l'ASC. Dans une étude de bilan de masse, la récupération totale (excrétion fécale et urinaire) du nératinib intact et de ses métabolites démontre que la fraction absorbée du nératinib est d'au moins 10% et probablement de plus de 20%. En outre, les prévisions en fonction de modèles suggéraient une fraction absorbée globale de 26% dans l'intestin.
La solubilité in vitro du nératinib est dépendante du pH. Les traitements qui augmentent le pH gastro-intestinal peuvent diminuer l'absorption du nératinib et par conséquent l'exposition systémique.
Distribution
La liaison du nératinib aux protéines plasmatiques humaines, y compris la liaison covalente à l'albumine sérique humaine (ASH), était supérieure à 98% et indépendante de la concentration. Le nératinib se liait principalement à l'ASH et à l'alpha-1 glycoprotéine acide humaine (α1GPA). Les études in vitro ont démontré que le nératinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). La liaison du principal métabolite M6 aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à 99%, indépendante des concentrations de M6 testées. Les études in vitro ont démontré que le nératinib est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la BCRP. Les études in vitro ont démontré que le nératinib et son principal métabolite M6 ne sont pas des substrats des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1*1a et OATP1B3, aux concentrations cliniques pertinentes.
Métabolisme
Le nératinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par la monooxygénase contenant de la flavine (FMO).
Le profilage préliminaire des métabolites dans le plasma humain indique qu'après une administration orale, le nératinib subit un métabolisme oxydatif via le CYP3A4. Les métabolites du nératinib en circulation comprennent les métabolites suivants: nératinib pyridine Noxide (M3), nératinib Ndiméthyl (M6), nératinib diméthylamine Noxide (M7) et traces d'hydroxyle nératinib Noxide et de nératinib bis-Noxide (M11). Le nératinib constitue le composant le plus présent dans le plasma chez les sujets sains et aucun des métabolites en circulation (M3, M6, M7 et M11) n'est supérieur à 8% de l'exposition totale au nératinib plus métabolites après l'administration orale de nératinib. Il est ressorti que les métabolites du nératinib M3, M6, M7 et M11 ainsi que le nératinib présentaient des puissances similaires dans le cadre de tests sur les enzymes menés in vitro (essais de liaison) et de tests basés sur les cellules exprimant ErbB1, ErbB2 (HER2) et ErbB4.
Sur la base des expositions à l'état d'équilibre (ASC), le nératinib offre la majorité de l'activité pharmacologique (73%), 20% étant assurée par l'exposition au métabolite M6, 6% par celle au métabolite M3 et la contribution de M7 et de M11 étant négligeable (<1%).
Élimination
Après l'administration de doses uniques de nératinib, la demi-vie plasmatique apparente moyenne du nératinib était de 17 heures chez les patients.
L'excrétion du nératinib s'effectue principalement par les selles.
Après l'administration d'une dose radiomarquée unique de 240 mg de solution orale de nératinib, 95,5% de la dose administrée a été retrouvée dans les selles et 0,96% dans les urines. L'excrétion était rapide et totale, la plupart de la dose étant retrouvée dans les selles après 48 heures et 96,5% de la radioactivité totale étant retrouvée dans les excrétas après 8 jours.
La forme la plus abondante dans les excrétas était le nératinib inchangé, représentant 62,1% de la dose totale qui y était retrouvée. Les métabolites les plus abondants dans les selles étaient le métabolite M6 (19,7% de la dose administrée), suivi par les métabolites M2, M3 et M7, tous inférieurs à 10% de la dose administrée.
Troubles de la fonction hépatique
Le nératinib est métabolisé essentiellement par le foie. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (classe C de Child-Pugh) sans cancer, la clairance du nératinib était de 36% inférieure et l'exposition au nératinib était environ trois fois supérieure à celles des volontaires sains.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée auprès de patients présentant une insuffisance rénale ou sous dialyse. Selon la modélisation pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine n'expliquait pas la variabilité entre les patients; par conséquent, il n'est pas recommandé d'ajuster la dose pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Enfants et adolescents
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été conduite chez les enfants et les adolescents.