Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, étaient les suivants: diarrhée (93,6%), nausée (42,5%), fatigue (27,3%), vomissements (26,8%), douleurs abdominales (22,7%), éruption cutanée (15,4%), perte d'appétit (13,7%), douleurs abdominales supérieures (13,2%), stomatite (11,2%) et spasmes musculaires (10,0%).
Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquents étaient les suivants: diarrhée (grade 3, 36,9% et grade 4, 0,2%) et vomissements (grade 3, 3,4% et grade 4, 0,1%).
Les effets indésirables rapportés comme graves comprenaient les suivants: diarrhée (1,9%), vomissements (1,3%), déshydratation (1,1%), nausée (0,5%), augmentation de l'alanine aminotransférase (0,4%), augmentation de l'aspartate aminotransférase (0,4%), douleurs abdominales (0,3%), fatigue (0,3%) et perte d'appétit (0,2%).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 5 énumère les effets indésirables observés pour le nératinib à partir de l'évaluation des données regroupées de 1 710 patients.
La base de données MedDRA des classes de systèmes d'organes et la convention MedDRA en matière de fréquence ont été utilisées pour le classement de la fréquence:
Très fréquents (≥1/10),
Fréquents (≥1/100, <1/10),
Occasionnels (≥1/1 000, <1/100),
Rares (≥1/10 000, <1/1 000),
Très rares (<1/10 000).
Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.
Tableau 5: Effets indésirables dus à l'administration en monothérapie de Nerlynx dans le cadre d'études portant sur le cancer du sein

Description de certains effets indésirables
Diarrhée
Parmi les 1 660 patients traités par Nerlynx en monothérapie sans administration prophylactique de lopéramide, 94,6% ont connu au moins un épisode de diarrhée. Une diarrhée de grade 3 a été rapportée chez 37,5% des patients sous Nerlynx. 0,2% des patients ont présenté une diarrhée de grade 4. La diarrhée a conduit à une hospitalisation chez 1,9% des patients traités par Nerlynx.
La diarrhée survenait généralement au cours du premier mois avec 83,6% des patients ayant rapporté cette toxicité pendant la première semaine, 46,9% pendant la deuxième, 40,2% pendant la troisième et 43,2% pendant la quatrième (le délai médian de première survenue était de deux jours).
La durée médiane d'un épisode unique de diarrhée, tous grades confondus, était de deux jours. La durée cumulée médiane de la diarrhée, tous grades confondus, était de 59 jours et la durée cumulée médiane de la diarrhée de grade 3 était de cinq jours.
La diarrhée était également l'effet indésirable le plus fréquent entraînant une interruption du traitement; le traitement a été interrompu pour cause de diarrhée chez 14,4% des patients traités par Nerlynx sans administration prophylactique de lopéramide. 24,7% des patients traités par Nerlynx ont connu des réductions posologiques.
Éruption cutanée
Dans le groupe recevant Nerlynx en monothérapie, 16,7% des patients ont présenté une éruption cutanée. L'incidence des éruptions cutanées de grade 1 et de grade 2 était respectivement de 13,3 et de 2,9%; 0,4% des patients traités par Nerlynx ont présenté une éruption cutanée de grade 3.
Troubles unguéaux
Dans le groupe recevant Nerlynx en monothérapie, 7,8% des patients ont présenté des troubles unguéaux. L'incidence des troubles unguéaux de grade 1 et de grade 2 était respectivement de 6,2 et de 1,4%. 0,2% des patients traités par Nerlynx ont présenté un trouble unguéal de grade 3.
Tant les éruptions cutanées que les troubles unguéaux ont conduit à une interruption du traitement chez 0,6% des patients traités par Nerlynx.
Hépatotoxicité
Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), des effets indésirables hépatiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Nerlynx que dans le bras placebo (12,4% contre 6,6%); ceux-ci étaient principalement dus à une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (8,5% contre 3,2%), une augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) (7,4% contre 3,3%) et une augmentation des phosphatases alcalines sanguines (2,1% contre 1,1%). En comparant les patients traités par Nerlynx versus placebo, des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés respectivement chez 1,6 contre 0,5%, et des effets indésirables de grade 4 chez respectivement 0,2 contre 0,1% des patients. En comparant les patients traités par Nerlynx versus placebo, une augmentation de l'ALAT de grade 3 a été rapportée chez 1,1% contre 0,2%, et une augmentation de l'ALAT de grade 4 a été rapportée respectivement chez 0,2% et 0,0% des patients. En comparant les patients traités par Nerlynx versus placebo, une augmentation de l'ASAT de grade 3 a été rapportée respectivement chez 0,5% contre 0,3%, et une augmentation de l'ASAT de grade 4 a été rapportée respectivement chez 0,2% contre 0,0% des patients. Aucun effet indésirable d'augmentation de la bilirubinémie de grade 3 ou 4 n'a été rapporté.
Autres populations particulières
Patients âgés
Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), la moyenne d'âge était de 52 ans dans le bras Nerlynx; 1 236 patients étaient âgés de moins de 65 ans, et 172 avaient 65 ans ou plus dont 25 patients d'au moins 75 ans.
La fréquence des interruptions de traitement dues à des effets indésirables a été supérieure dans le groupe d'âge des plus de 65 ans comparée à celle du groupe des moins de 65 ans; dans le bras Nerlynx, le pourcentage de ces interruptions s'élevait respectivement à 44,8 et 25,2%.
L'incidence des effets indésirables graves dans le bras Nerlynx contre le bras placebo était de 7,0% contre 5,7% pour les patients de moins de 65 ans, et de 9,9% contre 8,1% pour ceux ayant 65 ans ou plus. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le groupe de patients âgés de 65 ans ou plus étaient les suivants: vomissements (2,3%), diarrhée (1,7%), déshydratation (1,2%) et insuffisance rénale (1,2%).
Les effets indésirables apparus sous traitement conduisant à une hospitalisation étaient de 6,3% dans le bras Nerlynx contre 4,9% dans le bras placebo dans le groupe de patients âgés de moins de 65 ans, et de 8,7 et 8,1% respectivement dans celui des patients âgés de 65 ans ou plus.
Groupes ethniques
Dans le cadre de l'étude pivot de phase III ExteNET (3004), la fréquence des événements indésirables émergents liés au traitement dans la classe de systèmes d'organes (CSO) «Affections de la peau et du tissu sous-cutané» chez les patients asiatiques traités par Nerlynx était supérieure à celle observée chez les patients caucasiens (56,4% contre 34,5%), alors qu'elle était comparable chez les patients sous placebo (24,9% contre 22,8%). Les données de sécurité regroupées de 1 710 patients traités par Nerlynx en monothérapie indiquaient une incidence supérieure des toxicités dermatologiques chez les patients asiatiques (57,1%) par rapport aux patients caucasiens (34,6%).
D'après l'analyse des données de sécurité groupées, la majorité des événements indésirables apparus sous traitement dans la CSO «Affections de la peau et du tissu sous-cutané» chez les patients asiatiques étaient de grade 1 (43,3%) et de grade 2 (12,3%); chez les patients caucasiens, l'incidence des effets de grade 1 et de grade 2 était respectivement de 25,6% et de 7,8%. La fréquence des effets de grade 3 était similaire entre les patients asiatiques et les patients caucasiens (1,6% contre 1,0%). Aucune différence de fréquence n'a été observée entre les sous-groupes asiatique et caucasien en ce qui concerne les effets indésirables graves dans la CSO «Affections de la peau et du tissu sous-cutané». Les événements indésirables les plus fréquents apparus sous traitement dans la CSO «Affections de la peau et du tissu sous-cutané» et qui sont survenus plus fréquemment chez les patients asiatiques que chez les patients caucasiens étaient les suivants: éruption cutanée (29,4% contre 13,5%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (9,9% contre 1,0%) et dermatite acnéiforme (6,0% contre 1,0%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.