Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Nerlynx doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'administration de médicaments anticancéreux.
Posologie usuelle
La dose journalière recommandée de Nerlynx est de 240 mg (six comprimés de 40 mg) pris par voie orale une fois par jour. Nerlynx doit être pris avec un repas, de préférence le matin. Les patients doivent commencer le traitement dans l'année suivant la fin du traitement par trastuzumab.
Durée du traitement
La durée du traitement est d'un an sans interruption.
Prophylaxie de la diarrhée sous Nerlynx
Une prophylaxie de la diarrhée est recommandée durant les premiers 56 jours du traitement par Nerlynx. Cette prophylaxie doit commencer lors de la première dose de Nerlynx avec une dose de 4 mg de lopéramide trois fois par jour durant les deux premières semaines du traitement, puis 4 mg deux fois par jours (voir ajustements de la posologie en cas de diarrhée au tableau 3 ci-dessous).
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Il est recommandé d'ajuster la dose de Nerlynx en fonction de la sécurité et de la tolérance de chaque patient. La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter d'interrompre l'administration de la dose et/ou de la réduire conformément à ce qui est indiqué dans les tableaux 1, 2, 3 et 4.
Il convient d'interrompre l'administration de Nerlynx chez les patients:
·dont la toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'au grade 0-1,
·pour lesquels les toxicités donnent lieu à un traitement différé >3 semaines, ou
·qui ne sont pas en mesure de tolérer une dose de 120 mg par jour.
D'autres situations cliniques peuvent donner lieu à des ajustements posologiques si cliniquement indiqué (toxicités intolérables, effets indésirables de grade 2 persistants, par exemple).
Tableau 1: Ajustements de la dose de Nerlynx en cas d'effets indésirables
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Niveau de dose
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Dose de Nerlynx
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Dose initiale recommandée
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240 mg par jour
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Première réduction de dose
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200 mg par jour
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Deuxième réduction de dose
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160 mg par jour
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Troisième réduction de dose
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120 mg par jour
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Tableau 2: Ajustements de la dose de Nerlynx et prise en charge - toxicités générales*
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Sévérité de la toxicité†
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Action
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Grade 3
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Interrompre le traitement par Nerlynx jusqu'au retour à un grade ≤1 ou l'état initial dans les trois semaines suivant l'interruption du traitement, puis reprendre le traitement par Nerlynx à la dose immédiatement inférieure. Si la toxicité de grade 3 n'est pas résolue dans les trois semaines, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
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Grade 4
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Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
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* Pour la prise en charge de la diarrhée et de l'hépatotoxicité, voir les tableaux 3 et 4 ci-dessous.
† Selon les critères CTCAE v4.0
Ajustement de la posologie en cas de diarrhée
La prise en charge de la diarrhée requiert l'utilisation adéquate d'un médicament anti-diarrhéique, des changements de régime alimentaire et des ajustements appropriés de la dose de Nerlynx. Des lignes directrices relatives à l'ajustement des doses de Nerlynx en cas de diarrhée sont fournies dans le tableau 3.
Tableau 3: Ajustements posologiques en cas de diarrhée
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Sévérité de la diarrhée*
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Action
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·Diarrhée de grade 1 [augmentation <4 selles par jour par rapport à la valeur de référence]
·Diarrhée de grade 2 [augmentation de 4 à 6 selles par jour par rapport à la valeur de référence] d'une durée <5 jours
·Diarrhée de grade 3 [augmentation ≥7 selles par jour par rapport à la valeur de référence; incontinence; hospitalisation indiquée; limitant les activités autonomes de la vie quotidienne] d'une durée ≤2 jours
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·Ajuster le traitement anti-diarrhéique en fonction de la sévérité de la diarrhée.
·Changements de régime alimentaire
·Il convient de garantir un apport hydrique d'environ 2 litres/jour afin d'empêcher une déshydratation.
·Une fois l'événement retourné à un grade ≤1 ou à la valeur de référence, envisager la reprise du traitement prophylactique anti-diarrhéique, si nécessaire, en association avec chaque administration ultérieure de Nerlynx (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
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·Tout grade s'accompagnant de complications†
·Diarrhée de grade 2 d'une durée supérieure ou égale à 5 jours‡
·Diarrhée de grade 3 d'une durée de 2 jours à 3 semaines‡
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·Interrompre le traitement par Nerlynx.
·Changements de régime alimentaire
·Il convient de garantir un apport hydrique d'environ 2 litres/jour afin d'empêcher une déshydratation.
·En cas de retour de la diarrhée à un grade de ≤1 au maximum après une semaine, reprendre le traitement par Nerlynx à la même dose.
·En cas de retour de la diarrhée à un grade de ≤1 après plus d'une semaine, reprendre le traitement par Nerlynx à une dose inférieure (voir le tableau 1).
·Quand retour à un grade ≤1 ou à l'état initial, envisager la reprise du traitement prophylactique anti-diarrhéique, si nécessaire, en association avec chaque administration ultérieure de Nerlynx (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
·Si la diarrhée de grade 3 dure plus de trois semaines, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
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·Diarrhée de grade 4 [conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente]
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·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
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·Réapparition d'une diarrhée ≥ grade 2 à la dose de 120 mg par jour
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·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
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* Selon les critères CTCAE v4.0
† Parmi les complications, on retrouve notamment: déshydratation, fièvre, hypotension, insuffisance rénale ou neutropénie de grade 3 ou 4
‡ Malgré l'administration d'un traitement médicamenteux optimal
Ajustements posologiques en cas d'hépatotoxicité
Des lignes directrices relatives à l'ajustement de la dose de Nerlynx en cas de toxicité hépatique sont fournies dans le tableau 4 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tableau 4: Ajustements posologiques en cas d'hépatotoxicité
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Sévérité de l'hépatotoxicité*
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Action
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·ALAT de grade 3 (>5-20 x LSN)
OU
·Bilirubine de grade 3 (>3-10 x LSN)
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·Arrêter le traitement par Nerlynx jusqu'au retour à un grade ≤1.
·Évaluer les autres causes.
·Reprendre le traitement par Nerlynx à la dose immédiatement inférieure si le retour à un grade ≤1 survient dans les trois semaines. Si la bilirubine ou l'ALAT de grade 3 survient à nouveau malgré une réduction posologique, arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
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·ALAT de grade 4 (>20 x LSN)
OU
·Bilirubine de grade 4 (>10 x LSN)
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·Arrêter définitivement le traitement par Nerlynx.
·Évaluer les autres causes.
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LSN = limite supérieure de la normale; ALAT = alanine aminotransférase
* Selon les critères CTCAE v4.0
Instructions posologiques particulières
Utilisation d'inhibiteurs du CYP3A4/de la Pgp
Si l'utilisation d'un inhibiteur ne peut être évitée, réduire la dose de Nerlynx:
·à 40 mg (un comprimé de 40 mg) pris une fois par jour avec un puissant inhibiteur du CYP3A4/de la Pgp.
·à 40 mg (un comprimé) pris une fois par jour en cas de prise concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la Pgp. Si l'association est bien tolérée, augmenter à 80 mg pendant au moins 1 semaine, puis à 120 mg pendant au moins 1 semaine, et à 160 mg comme dose journalière maximale. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite, notamment de l'apparition d'effets gastro-intestinaux tels qu'une diarrhée et une hépatotoxicité.
Après l'interruption de l'administration d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4/de la Pgp, reprendre l'administration de la dose précédente de 240 mg de Nerlynx (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Pamplemousse et grenade
L'administration concomitante de nératinib et de pamplemousse ou grenade/jus de pamplemousse ou de grenade n'est pas recommandée (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Antagonistes des récepteurs H2 et antiacides
Si des antagonistes des récepteurs H2 sont utilisés, Nerlynx doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la prise d'antagoniste des récepteurs H2. Il convient d'espacer d'au moins trois heures l'administration de Nerlynx et celle d'un antiacide (voir les rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Nerlynx n'a pas fait l'objet d'étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris les patients sous dialyse. Le traitement des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou des patients sous dialyse n'est pas recommandé (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Aucune donnée n'est disponible pour les patients âgés de 85 ans et plus.
Enfants et adolescents
Nerlynx n'est pas utilisé chez les enfants et les adolescents.
Oubli d'une prise
En cas d'oubli d'une prise, la dose oubliée ne devra pas être remplacée et la suivante sera prise comme prévu à la posologie journalière recommandée.
Mode d'administration
Nerlynx est destiné à une utilisation orale. Les comprimés doivent être avalés entiers, de préférence avec de l'eau, et ne doivent pas être écrasés ou dissous. Par ailleurs, il convient de les prendre avec un repas, de préférence le matin (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
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