CompositionPrincipes actifs
Latanoprost, Timolol (sous forme de maléate de timolol).
Excipients
Hydroxystéarate de macrogolglycérol 50 mg/ml, sorbitol, carbomère, macrogol 4000, édétate disodique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Indications/Possibilités d’emploiRéduction de la pression intraoculaire lors de glaucome à angle ouvert et lors de pression intraoculaire élevée (hypertension oculaire).
Posologie/Mode d’emploiPosologie chez l'adulte (y compris patients âgés)
Une goutte une fois par jour dans l'œil atteint. L'instillation de Fixaprost se limitera à une fois par jour, car une fréquence d'administration supérieure de latanoprost diminue l'effet hypotenseur sur la pression intraoculaire. Si une dose a été oubliée, le traitement peut être poursuivi normalement avec la dose suivante. Lors d'un traitement associant plusieurs médicaments appliqués dans l'œil, les collyres seront administrés en respectant un intervalle de 5 minutes au moins entre les instillations.
Les lentilles de contact seront retirées avant l'instillation du collyre et remises au plus tôt 15 minutes après (voir «Mises en garde et précautions»).
L'occlusion du canal lacrymal ou la fermeture des paupières pendant deux minutes entraînent une diminution de l'absorption systémique, ce qui peut atténuer les effets indésirables systémiques.
Une unidose contient une quantité suffisante de collyre en solution pour traiter les deux yeux.
Ce médicament est une solution stérile. La solution d'un récipient unidose doit être administrée dans l'œil (les yeux) atteint(s) immédiatement après son ouverture. La stérilité ne pouvant être maintenue après l'ouverture du récipient unidose, la solution non utilisée doit être jetée immédiatement après administration.
Les patients doivent être informés:
·d'éviter tout contact entre l'embout de l'unidose et l'œil ou les paupières,
·d'utiliser le collyre en solution immédiatement après la première ouverture du récipient unidose et de jeter l'unidose après utilisation,
·de stocker les récipients unidoses non ouverts dans le sachet.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
Contre-indicationsAsthme bronchique, antécédent d'asthme bronchique ou grave maladie obstructive chronique des voies respiratoires.
Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou du 3e degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique.
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Mises en garde et précautionsRéactions cardiovasculaires et respiratoires
A l'instar d'autres topiques ophtalmiques, Fixaprost (ou les principes actifs de Fixaprost) peuvent passer dans la circulation systémique. En raison des effets bêta-adrénergiques du timolol, l'application locale peut provoquer les mêmes effets indésirables que l'administration systémique de bêtabloquants, y compris l'aggravation d'une angine vasospastique (angine de Prinzmetal), l'aggravation de troubles circulatoires graves périphériques ou centraux, une bradycardie et une hypotension.
En raison de l'effet négatif sur la vitesse de conduction, les bêtabloquants ne doivent être utilisés qu'avec prudence chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré.
Après l'application de timolol, des réactions respiratoires et cardiaques ont été rapportées, y compris le décès par bronchospasme chez des asthmatiques, ainsi que rarement, le décès suite à une défaillance cardiaque. Il convient de traiter adéquatement une insuffisance cardiaque avant d'instaurer un traitement par Fixaprost.
La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent des troubles sévères de la circulation périphérique (par ex. une forme grave du syndrome de Raynaud).
Le maléate de timolol doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice est supérieur au risque.
Envisager l'arrêt progressif des substances bêtabloquantes adrénergiques avant de grandes interventions chirurgicales. Les substances bêtabloquantes adrénergiques peuvent entraver la capacité du cœur à répondre aux stimuli bêta-adrénergiques, ce qui peut augmenter le risque des anesthésiques généraux lors d'une intervention chirurgicale. Une hypotension sévère durant l'anesthésie et des difficultés de restimuler et de maintenir la fréquence cardiaque ont été rapportées. Pendant une intervention chirurgicale, l'effet du bêtabloquant peut être annulé par l'utilisation d'une dose suffisante d'un agoniste bêta-adrénergique.
Les bêtabloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé que le patient est traité par du timolol.
Hypoglycémie
Les substances bêtabloquantes adrénergiques peuvent accentuer l'effet hypoglycémique des médicaments pour le traitement du diabète et masquer les signes et symptômes d'une hypoglycémie. Ils doivent être utilisés uniquement avec prudence chez les patients présentant des hypoglycémies spontanées ou chez les diabétiques (en particulier les patients dont le diabète est mal contrôlé) recevant de l'insuline ou des antidiabétiques oraux.
Hyperthyroïdie
Un traitement par bêtabloquant peut masquer certains symptômes de l'hyperthyroïdie et un arrêt brusque du traitement peut conduire à une aggravation des symptômes.
Myasthénie grave
De rares rapports font état d'une éventuelle accentuation de la faiblesse musculaire par le timolol chez certains patients ayant une myasthénie grave ou des symptômes myasthéniques (par ex. diplopie, ptose, faiblesse générale).
Réactions d'hypersensibilité
Les patients dont l'anamnèse fait état d'atopie ou de réactions anaphylactiques sévères à divers allergènes sont susceptibles, lorsqu'ils reçoivent des bêtabloquants, de développer une réaction exagérée lors d'une ré-exposition à ces allergènes, qu'elle soit fortuite ou à des fins diagnostiques ou thérapeutiques. Chez ces patients, le traitement des réactions anaphylactiques par des doses usuelles d'adrénaline peut rester sans effet.
Médication concomitante
Les patients déjà traités par un bêtabloquant par voie orale et qui reçoivent en plus Fixaprost devraient être surveillés afin de détecter une éventuelle action additive sur la pression intraoculaire ou des effets systémiques connus du bloc bêta-adrénergique. L'utilisation locale de deux bêtabloquants ou de deux analogues des prostaglandines n'est pas recommandée.
Modifications de la pigmentation de l'iris
Fixaprost peut progressivement modifier la couleur des yeux par un renforcement de la pigmentation brune de l'iris. La modification de la couleur est due à une teneur surélevée en mélanine dans les mélanocytes du stroma iridien et non à une augmentation du nombre des mélanocytes. La pigmentation brune se développe typiquement de manière concentrique à partir du pourtour de la pupille en direction de la périphérie de l'œil concerné; l'iris tout entier ou certaines parties seulement peuvent devenir plus bruns. La modification de couleur de l'iris est généralement faible et n'est souvent pas décelable cliniquement. L'augmentation de la pigmentation de l'iris dans un œil ou dans les deux yeux a principalement été observée chez des patients ayant un iris de plusieurs couleurs dont le brun au début de l'étude. On a constaté une augmentation de la pigmentation de l'iris chez plus des deux tiers de ces patients. Les nævi et éphélides présents sur l'iris n'ont pas été modifiés par le traitement. Aucune accumulation de pigments dans le trabéculum ou à un autre endroit de la chambre antérieure n'a été observée lors des essais cliniques.
Une étude clinique a investigué la pigmentation de l'iris pendant cinq ans sans mettre en évidence de conséquences négatives découlant d'une augmentation de cette pigmentation, même lorsque l'administration de latanoprost s'est poursuivie. Ces résultats sont en accord avec l'expérience accumulée dans le cadre de l'observation post-marketing depuis 1996. En outre, la réduction de la pression intraoculaire était similaire chez tous les patients, en présence ou non d'une augmentation de la pigmentation de l'iris. En conséquence, le traitement par latanoprost peut également se poursuivre chez les patients présentant une augmentation de la pigmentation de l'iris. Un suivi régulier de ces patients s'impose et la décision d'interrompre ou non le traitement se basera sur la situation clinique du patient.
Le début du changement de couleur de l'iris survient en général durant la première année de traitement, rarement également durant la deuxième et la troisième année, mais il n'a jamais été observé après la quatrième année de traitement. Le taux de progression de la pigmentation de l'iris diminue avec le temps et s'avère stable après cinq ans. Les effets d'une augmentation de la pigmentation de l'iris n'ont pas été étudiés au-delà de cinq ans. Dans les études cliniques, une poursuite de l'augmentation de la pigmentation brune de l'iris après l'arrêt du traitement n'a pas été observée, mais les modifications de couleur qui en découlent peuvent être définitives.
Le traitement d'un seul œil peut avoir pour conséquence une hétérochromie.
Modifications de la paupière et des cils
Un assombrissement de l'épiderme palpébral de certains patients traités par le latanoprost a été rapporté; cet effet peut être réversible.
Le latanoprost peut entraîner une modification progressive des cils et du duvet sur la paupière de l'œil traité; parmi ces changements se trouvent des cils plus longs et plus épais, une pigmentation des cils, un nombre accru de cils ou de duvet sur la paupière et des cils mal orientés. Les modifications des cils sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Glaucome
Il n'existe aucune étude documentée sur l'emploi de Fixaprost dans les glaucomes d'origine inflammatoire, les glaucomes néovasculaires, les glaucomes à angle fermé ou congénitaux, chez les patients pseudophaques atteints de glaucome à angle ouvert et dans les glaucomes pigmentés. L'effet du latanoprost sur la pupille est faible ou inexistant. On ne dispose pas jusqu'à présent d'expérience concernant l'emploi du latanoprost dans les cas de glaucome aigu par fermeture de l'angle. Il convient d'utiliser Fixaprost avec prudence dans de telles situations jusqu'à ce qu'une plus ample expérience soit disponible.
Œdème maculaire
L'apparition d'œdèmes maculaires, y compris cystoïdes, a été observée sous traitement par latanoprost. Ces observations ont été faites principalement chez des patients aphaques, des patients pseudophaques montrant des fissures sur la capsule arrière du cristallin, ou chez des patients présentant des facteurs de risque propices au développement d'un œdème maculaire. L'utilisation de Fixaprost chez ces patients se fera avec précaution.
Décollement de la choroïde et affection cornéenne
Des décollements de la choroïde ont été observés lors de l'application de médicaments réduisant la pression intraoculaire après l'opération d'un glaucome avec fistulisation.
Les bêtabloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire. Les patients présentant une affection cornéenne doivent être traités avec prudence.
Kératite herpétique
Le latanoprost doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de kératite herpétique. L'utilisation du latanoprost doit être évitée en cas de kératite active à Herpès simplex et chez les patients qui ont des antécédents de kératites chroniques récidivantes à Herpès simplex, notamment en rapport avec des analogues des prostaglandines.
Remarque à l'attention des porteurs de lentilles de contact
Il convient de retirer les lentilles de contact avant l'instillation du collyre, et de les remettre au plus tôt 15 minutes après.
Fixaprost contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol et peut provoquer des réactions cutanées. Aucune donnée de sécurité à long terme n'est disponible actuellement pour cet excipient.
InteractionsDes études spécifiques d'interactions avec Fixaprost n'ont pas été effectuées.
L'effet sur la pression intraoculaire ainsi que les effets connus d'un blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être accentués si Fixaprost est utilisé chez les patients qui reçoivent déjà un agent bêtabloquant adrénergique par voie orale; l'utilisation de deux ou de plusieurs agents bêtabloquants adrénergiques n'est pas recommandée.
Des rapports font cas d'une élévation paradoxale de la pression intraoculaire après l'administration concomitante de deux analogues de la prostaglandine. En conséquence, l'utilisation de deux ou plusieurs prostaglandines, analogues des prostaglandines ou dérivés de prostaglandine n'est pas recommandée.
Des effets additifs sont possibles et une hypotension artérielle et/ou une bradycardie marquée peuvent apparaître lorsque le collyre, qui contient du timolol, est administré avec les substances suivantes: anticalciques oraux, médicaments entraînant une déplétion des réserves en catécholamines, bêtabloquants, antiarythmiques (y compris amiodarone et quinidine), guanéthidine, glucosides digitaliques, parasympathomimétiques, narcotiques et inhibiteurs de la MAO.
Bien que l'effet de Fixaprost appliqué seul soit faible ou inexistant sur la dilatation de la pupille, une mydriase a été observée occasionnellement lors de traitement simultané par Fixaprost et l'adrénaline.
Une potentialisation des effets bêtabloquants systémiques comme par ex. une diminution de la fréquence cardiaque ou une dépression a été observée lors d'un traitement simultané par des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine et paroxétine) et du timolol.
Les bêtabloquants peuvent renforcer l'action hypoglycémiante des antidiabétiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitementGrossesse
Des études contrôlées chez la femme enceinte ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Le médicament peut avoir pendant la grossesse des effets pharmacologiques potentiellement dangereux sur le fœtus ou le nouveau-né. En conséquence, Fixaprost ne doit pas être appliqué pendant la grossesse.
Allaitement
Le timolol a été décelé dans le lait maternel. Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. En conséquence, Fixaprost ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent ou alors l'enfant doit être sevré.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesL'instillation d'un collyre peut troubler passagèrement la vision. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines jusqu'à la disparition de cette gêne.
Effets indésirablesLes effets indésirables suivants ont été observés pour le produit de référence latanoprost/timolol ou l'un des deux principes actifs (très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000) et inconnus (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
Latanoprost/timolol
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques sur des patients traités par un collyre latanoprost/timolol:
Infections et infestations
Fréquents: infection des voies respiratoires supérieures.
Occasionnels: sinusite, infection non précisée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: diabète, hypercholestérolémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Affections oculaires
Très fréquents: cataracte (14%).
Fréquents: irritations oculaires, conjonctivite, hyperémie de l'œil, perte du champ visuel, blépharite, hyperpigmentation de l'iris, douleurs oculaires, troubles cornéens, kératite.
Occasionnels: hypertrichose (modifications des cils et des duvets sur la paupière avec allongement, épaississement, augmentation de la pigmentation et du nombre), photophobie, troubles de la conjonctive.
Inconnus: troubles de la vision, troubles de la réfraction.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension artérielle.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: troubles cutanés non précisés, rash.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthrite.
En outre, durant les études cliniques et après l'introduction sur le marché, les effets indésirables suivants ont été observés avec les principes actifs utilisés seuls. En conséquence, ils sont également possibles sous Fixaprost (les effets indésirables cités sont uniquement ceux qui n'ont pas déjà été listés plus haut):
Latanoprost
Infections et infestations
Inconnus: kératite herpétique.
Affections du système nerveux
Occasionnels: vertiges.
Affections oculaires
Fréquents: irritations oculaires (sensation de brûlure, démangeaisons, prurit, piqûre et sensation de corps étranger), hyperpigmentation de l'iris, modifications des cils et des duvets sur la paupière (allongement, épaississement, augmentation de la pigmentation et du nombre).
Occasionnels: photophobie, œdèmes maculaires y compris œdèmes maculaires cystoïdes, uvéite, œdèmes des paupières.
Rares: iritis, œdème de la cornée.
Inconnus: kératite ponctuée, érosion de la cornée, trichiasis, vision floue, modifications périorbitaires et palpébrales se traduisant par un approfondissement du sillon palpébral, kyste de l'iris, pseudo-pemphigoïde de la conjonctive.
Affections cardiaques
Occasionnels: angine de poitrine, palpitations.
Inconnus: angine de poitrine instable.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée, asthme.
Inconnus: accentuation d'un asthme, crises asthmatiques aiguës.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: rash.
Rares: prurit.
Inconnus: assombrissement de la peau des paupières, réactions cutanées localisées sur les paupières.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgie, myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: douleurs non spécifiques dans la poitrine.
Timolol
Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec le timolol utilisé en monothérapie par voie oculaire.
Affections du système immunitaire
Signes et symptômes de réactions allergiques systémiques y compris anaphylaxie, angio-œdème, urticaire, prurit, rash localisé et généralisé, lupus érythémateux disséminé.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie, symptômes masqués d'une hypoglycémie chez le diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Changements du comportement et troubles psychiques y compris confusion mentale, hallucinations, anxiété, désorientation, nervosité et perte de la mémoire, baisse de la libido, insomnie, dépression, cauchemars.
Affections du système nerveux
Vertiges, aggravation des signes et symptômes d'une myasthénie grave, paresthésie, somnolence, céphalées.
Affections oculaires
Œdème maculaire kystique, diminution de la sensibilité cornéenne, signes et symptômes d'irritation oculaire (tels que sensation de brûlure, piqûre, démangeaisons, élancements, rougeurs), blépharite, kératite, vision floue, sécheresse oculaire, érosion de la cornée, décollements de la choroïde après des opérations d'un glaucome avec fistulisation, ptose, troubles visuels y compris altérations de la réfraction, diplopie.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Acouphène.
Affections cardiaques
Arythmie, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque congestive, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, bloc cardiaque, palpitations, aggravation d'une angine de poitrine, syncopes, œdème pulmonaire.
Affections vasculaires
Claudication intermittente, froideur des mains et des pieds, hypotension, syndrome de Raynaud, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme (principalement chez les patients avec troubles bronchospastiques préexistants), toux, dyspnée, nez bouché, arrêt respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Diarrhée, sécheresse buccale, dysgueusie, dyspepsie, nausées, vomissements, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie, pseudo-pemphigoïde, rash, éruption cutanée de type psoriasis, aggravation d'un psoriasis.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Maladie de La Peyronie, impuissance, dysfonctionnement sexuel.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie/fatigue, douleurs thoraciques, œdème, fibrose rétropéritonéale.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucune donnée n'est disponible concernant un surdosage de Fixaprost chez l'être humain. En cas de surdosage en Fixaprost, le traitement sera symptomatique.
Informations concernant un surdosage par les composants seuls:
Latanoprost
Une irritation oculaire et une hyperémie conjonctivale sont les seuls effets secondaires connus lors d'un surdosage en latanoprost.
Lors de l'ingestion par inadvertance de latanoprost, les informations suivantes peuvent être utiles: une unidose de Fixaprost contient 10 μg de latanoprost. Plus du 90% sont métabolisés lors du premier passage hépatique. Une perfusion intraveineuse de 3 µg/kg n'a provoqué aucun symptôme chez des volontaires sains. Une dose de 5.5-10 µg/kg a cependant provoqué nausées, douleurs abdominales, vertiges, fatigue, sensation de chaleur et sudation. Ces effets étaient d'intensité légère à moyenne; ils ont disparu en l'espace de 4 heures après la fin de la perfusion. Aucune bronchoconstriction n'a été observée chez les patients présentant un asthme bronchique modéré après application locale dans l'œil du latanoprost à une dose 7 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.
Timolol
Il existe des rapports faisant état de surdosages accidentels avec le collyre Timolol, ayant entraîné des effets systémiques semblables à ceux observés lors de l'utilisation systémique d'agents bêtabloquants adrénergiques, comme par exemple des vertiges, des maux de tête, un souffle court, une bradycardie, un bronchospasme et un arrêt cardiaque.
Une étude in vitro a montré que le timolol peut être éliminé du plasma ou du sang par dialyse. Toutefois, une étude menée avec des patients insuffisants rénaux a montré que le timolol n'est pas suffisamment dialysable.
Propriétés/EffetsCode ATC
S01ED51
Mécanisme d'action
Fixaprost contient deux principes actifs: le latanoprost et le timolol. Ces deux substances réduisent la pression intraoculaire par deux mécanismes d'action différents. L'association des deux substances permet une réduction de la pression plus importante que chacune des substances administrées séparément.
Le latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste prostanoïde sélectif du récepteur FP; il réduit la pression intraoculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse. Des études chez l'être humain et chez l'animal ont montré que son mécanisme d'action principal repose sur un accroissement de l'écoulement uvéo-scléral. Chez l'être humain, une certaine augmentation de l'écoulement de l'humeur aqueuse par diminution de la résistance trabéculaire a également été décrite.
Les études cliniques ont montré que le latanoprost influence de façon minime la production de l'humeur aqueuse. Une hyperémie faible à modérée de la conjonctive et/ou de l'épisclère peut apparaître lors du traitement local.
Les études effectuées chez le singe montrent que le latanoprost, administré aux doses cliniques, a un effet négligeable ou inexistant sur la circulation sanguine intraoculaire. Le latanoprost n'a aucune influence sur la barrière hémato-humorale. Un traitement chronique par latanoprost a été appliqué dans les yeux de singes après l'extraction extracapsulaire du cristallin; l'angiographie fluorescéïnique a montré que ce traitement n'avait aucune influence sur les vaisseaux sanguins de la rétine.
Lors d'un traitement de courte durée administré à des personnes présentant une pseudophakie, le latanoprost n'a provoqué aucun écoulement de fluorescéine dans le segment postérieur de l'œil.
Aux dosages cliniques, aucun effet significatif du latanoprost n'a été observé ni sur le système cardiovasculaire, ni sur le système respiratoire.
Le timolol est un bêtabloquant adrénergique non sélectif (bêta-1 et bêta-2) sans activité sympathomimétique intrinsèque notable, sans action inhibitrice sur le myocarde et sans action stabilisatrice de membrane. Le timolol réduit la pression intraoculaire en diminuant la production d'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé, mais on suppose une inhibition du taux accru de synthèse d'AMP cyclique par la stimulation bêta-adrénergique endogène. Le timolol n'influence pas de manière notable la perméabilité de la barrière hémato-humorale. Chez le lapin, l'administration chronique de timolol n'a pas influencé l'irrigation sanguine dans la région oculaire.
Pharmacodynamique
L'effet abaissant la pression intraoculaire d'un traitement par le produit de référence latanoprost/timolol a été comparé à celui d'une monothérapie par latanoprost et d'une monothérapie par timolol lors de deux études cliniques contrôlées à double insu et menées sur six mois. L'effet hypotensif du produit de référence latanoprost/timolol sur la pression intraoculaire moyenne était de 1 à 3 mmHg supérieure à celui des monothérapies. Cet effet a persisté durant les six mois suivants.
Le délai d'entrée en action est de 1 heure; l'action est maximale 6 à 8 heures après l'application. Dans le traitement au long cours, la réduction de la pression intraoculaire persiste pendant 24 heures après l'application.
Efficacité clinique
Une étude clinique randomisée, avec investigateur en insu, d'une durée de 3 mois a été conduite pour comparer l'efficacité et la sécurité de Fixaprost et du produit de référence à base de latanoprost/timolol 50 microgrammes/5 mg par ml avec conservateur chez 242 patients présentant une hypertension oculaire ou un glaucome à angle ouvert, confirmé comme insuffisamment contrôlé en monothérapie. Avant le début de l'étude, les patients ont été traités et contrôlés par le produit de référence ou des génériques (association fixe latanoprost/timolol 50 microgrammes / 5 mg par ml de collyre avec conservateur) pendant au moins 2 mois (valeur de PIO moyenne au jour 0: 15,6 mmHg pour le groupe Fixaprost et 15,7 mmHg pour le groupe produit de référence).
Fixaprost s'est avéré non inférieur au produit de référence en termes d'efficacité sur la diminution de la PIO: la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence entre les traitements était dans l'intervalle préalablement défini de 1,5 mmHg au jour 84 (pour l'analyse primaire) ainsi qu'au jour 42, en ce qui concerne le changement moyen de la PIO du moins bon œil par rapport à l'état initial (le moins bon œil est celui où, en début d'étude, la PIO est la plus élevée). En fait, la limite supérieure de l'IC à 95 % ne dépassait pas 0,50 mmHg au jour 84.
Les deux groupes de traitement ont présenté, par rapport à l'état initial, une diminution moyenne similaire de 0,49 mm Hg de la PIO du moins bon œil.
Fixaprost a démontré une efficacité équivalente à celle du produit de référence en ce qui concerne la diminution de la PIO moyenne de l'œil controlatéral et de la PIO du moins bon œil aux jours 48 et 84.
Cette étude de 3 mois a montré qu'aucun événement indésirable ophtalmique n'a été identifié pour Fixaprost en dehors de ceux déjà bien documentés avec le produit de référence à base de latanoprost/timolol avec conservateur chlorure de benzalkonium (BAK).
Les symptômes subjectifs suivants étaient moins fréquents chez les patients sous Fixaprost que chez les patients prenant le produit de référence lors de l'instillation à J84: irritation/brûlure/picotements (20.5% avec Fixaprost vs 41.8% avec le produit de référence, p <0,001), démangeaisons (4.9% vs 13.9%, p = 0,010), ainsi que tout au long de la journée indépendamment de l'instillation (irritation/brûlure/picotement: 7,4% vs 12,7%, p = 0,094; démangeaisons: 1,6% vs 13,6%, p <0,001). Quelques effets indésirables systémiques, non observés dans les essais cliniques avec le produit de référence à base de latanoprost/timolol avec conservateur mais déjà bien connus pour le timolol (voir rubrique «Effets indésirables»), ont été observés dans les deux groupes de l'étude à une fréquence occasionnelle: dysgueusie, arythmie et fatigue.
PharmacocinétiqueLatanoprost
Absorption
Le latanoprost est un précurseur se présentant sous la forme d'un ester isopropylique inactif. Après l'hydrolyse qui libère l'acide, le latanoprost est biologiquement actif.
Le précurseur est bien absorbé à travers la cornée. Tout le latanoprost qui parvient dans l'humeur aqueuse est hydrolysé lors du passage à travers la cornée, et s'en trouve ainsi activé.
Les études effectuées chez l'être humain indiquent que la concentration maximale dans l'humeur aqueuse est atteinte environ deux heures après l'application locale.
Après administration locale, la biodisponibilité systémique est d'environ 45%.
Distribution
Après application locale, le latanoprost est distribué en premier lieu dans le segment antérieur, dans la conjonctive et dans le tissu palpébral. Les quantités qui parviennent dans le segment postérieur sont très faibles (études chez le singe).
La liaison aux protéines plasmatiques de l'acide libre de latanoprost est de 87%. Le volume de distribution est de 0.16 l/kg.
Métabolisme
Le latanoprost, un précurseur sous forme d'ester isopropylique, est hydrolysé dans la cornée en acide biologiquement actif. L'acide libre de latanoprost (forme active) atteignant la circulation générale est principalement métabolisé dans le foie par β-oxydation de l'acide gras en dérivés 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor. En expérimentation animale, ces deux métabolites principaux montrent une activité biologique faible à nulle.
Élimination
Chez l'être humain, l'acide libre de latanoprost est rapidement éliminé du plasma aussi bien après administration intraveineuse qu'après application topique. La demi-vie est de 17 minutes, la clairance systémique s'élève environ à 0.40 l/h x kg. Le latanoprost est principalement éliminé dans l'urine (>80%) et 15% sont éliminés dans les selles.
Timolol
La concentration maximale de timolol dans l'humeur aqueuse est atteinte environ 1 heure après l'application locale. Une part de la dose est absorbée dans la circulation systémique et la concentration plasmatique maximale de 1 ng/ml est atteinte 10 à 20 minutes après l'instillation d'une goutte par œil une fois par jour (300 µg/jour). La demi-vie plasmatique du timolol est de 6 heures. La dégradation du timolol a lieu principalement dans le foie. Les métabolites et le timolol sous forme inchangée sont éliminés ensemble dans l'urine.
Produit de référence latanoprost/timolol
Les concentrations de l'acide libre de latanoprost mesurées dans l'humeur aqueuse 1 à 4 heures après l'instillation du collyre latanoprost/timolol sont plus élevées que lors d'une monothérapie par latanoprost (Cmax: + 100%).
Données précliniquesLe profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bien établi. Aucun effet indésirable oculaire ou systémique n'a été observé chez le lapin traité par voie locale avec l'association fixe ou lors de l'administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Des études de sécurité pharmacologique, de génotoxicité et de carcinogénicité menées avec chacun des composants n'ont révélé aucun risque pour l'être humain. Le latanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors que ce processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traité par timolol dans les yeux plusieurs fois par jour.
Le latanoprost n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle et femelle ni aucun pouvoir tératogène chez le rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique du latanoprost n'a été observé lors d'études de toxicité embryo-fœtale chez le rat après administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 250 µg/kg/jour. Toutefois, le latanoprost induit une toxicité embryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptions tardives, des avortements ainsi qu'une diminution du poids à la naissance chez le lapin à des doses intraveineuses de 5 µg/kg/jour (environ 100 fois supérieures à la dose thérapeutique).
Au cours des études portant sur la reproduction et la fertilité conduites avec le maléate de timolol chez le rat, aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles ou des femelles n'a pu être constaté après l'administration de doses correspondant à la posologie ophtalmologique maximale recommandée chez l'être humain et entraînant une exposition systémique jusqu'à 21'000 fois supérieure. Aucun effet tératogène n'a été observé chez la souris, le rat et le lapin.
Toxicité oculaire
L'administration oculaire de Fixaprost chez le lapin deux fois par jour pendant 28 jours (environ 1 goutte de 50 µl dans l'œil droit par application) n'a pas montré de toxicité locale ou systémique.
Remarques particulièresStabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Après ouverture du sachet, conserver les récipients unidoses dans le sachet à l'abri de la lumière. Le sachet ouvert doit être rangé dans sa boîte. Les récipients non ouverts doivent être utilisés dans un délai d'un mois suivant l'ouverture du sachet.
Après ouverture du récipient unidose, son contenu doit être utilisé immédiatement et le récipient unidose éliminé par la suite.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation67295 (Swissmedic).
PrésentationEmballage de 30 unidoses à 0,2 ml (6× 5), [B]
Emballage de 90 unidoses à 0,2 ml (18× 5), [B]
Titulaire de l’autorisationTHEA Pharma S.A., 8200 Schaffhausen.
Mise à jour de l’informationSeptembre 2022.
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