Propriétés/Effets

Code ATC
S01ED51
Mécanisme d'action
Fixaprost contient deux principes actifs: le latanoprost et le timolol. Ces deux substances réduisent la pression intraoculaire par deux mécanismes d'action différents. L'association des deux substances permet une réduction de la pression plus importante que chacune des substances administrées séparément.
Le latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste prostanoïde sélectif du récepteur FP; il réduit la pression intraoculaire en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse. Des études chez l'être humain et chez l'animal ont montré que son mécanisme d'action principal repose sur un accroissement de l'écoulement uvéo-scléral. Chez l'être humain, une certaine augmentation de l'écoulement de l'humeur aqueuse par diminution de la résistance trabéculaire a également été décrite.
Les études cliniques ont montré que le latanoprost influence de façon minime la production de l'humeur aqueuse. Une hyperémie faible à modérée de la conjonctive et/ou de l'épisclère peut apparaître lors du traitement local.
Les études effectuées chez le singe montrent que le latanoprost, administré aux doses cliniques, a un effet négligeable ou inexistant sur la circulation sanguine intraoculaire. Le latanoprost n'a aucune influence sur la barrière hémato-humorale. Un traitement chronique par latanoprost a été appliqué dans les yeux de singes après l'extraction extracapsulaire du cristallin; l'angiographie fluorescéïnique a montré que ce traitement n'avait aucune influence sur les vaisseaux sanguins de la rétine.
Lors d'un traitement de courte durée administré à des personnes présentant une pseudophakie, le latanoprost n'a provoqué aucun écoulement de fluorescéine dans le segment postérieur de l'œil.
Aux dosages cliniques, aucun effet significatif du latanoprost n'a été observé ni sur le système cardiovasculaire, ni sur le système respiratoire.
Le timolol est un bêtabloquant adrénergique non sélectif (bêta-1 et bêta-2) sans activité sympathomimétique intrinsèque notable, sans action inhibitrice sur le myocarde et sans action stabilisatrice de membrane. Le timolol réduit la pression intraoculaire en diminuant la production d'humeur aqueuse dans l'épithélium ciliaire. Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé, mais on suppose une inhibition du taux accru de synthèse d'AMP cyclique par la stimulation bêta-adrénergique endogène. Le timolol n'influence pas de manière notable la perméabilité de la barrière hémato-humorale. Chez le lapin, l'administration chronique de timolol n'a pas influencé l'irrigation sanguine dans la région oculaire.
Pharmacodynamique
L'effet abaissant la pression intraoculaire d'un traitement par le produit de référence latanoprost/timolol a été comparé à celui d'une monothérapie par latanoprost et d'une monothérapie par timolol lors de deux études cliniques contrôlées à double insu et menées sur six mois. L'effet hypotensif du produit de référence latanoprost/timolol sur la pression intraoculaire moyenne était de 1 à 3 mmHg supérieure à celui des monothérapies. Cet effet a persisté durant les six mois suivants.
Le délai d'entrée en action est de 1 heure; l'action est maximale 6 à 8 heures après l'application. Dans le traitement au long cours, la réduction de la pression intraoculaire persiste pendant 24 heures après l'application.
Efficacité clinique
Une étude clinique randomisée, avec investigateur en insu, d'une durée de 3 mois a été conduite pour comparer l'efficacité et la sécurité de Fixaprost et du produit de référence à base de latanoprost/timolol 50 microgrammes/5 mg par ml avec conservateur chez 242 patients présentant une hypertension oculaire ou un glaucome à angle ouvert, confirmé comme insuffisamment contrôlé en monothérapie. Avant le début de l'étude, les patients ont été traités et contrôlés par le produit de référence ou des génériques (association fixe latanoprost/timolol 50 microgrammes / 5 mg par ml de collyre avec conservateur) pendant au moins 2 mois (valeur de PIO moyenne au jour 0: 15,6 mmHg pour le groupe Fixaprost et 15,7 mmHg pour le groupe produit de référence).
Fixaprost s'est avéré non inférieur au produit de référence en termes d'efficacité sur la diminution de la PIO: la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de la différence entre les traitements était dans l'intervalle préalablement défini de 1,5 mmHg au jour 84 (pour l'analyse primaire) ainsi qu'au jour 42, en ce qui concerne le changement moyen de la PIO du moins bon œil par rapport à l'état initial (le moins bon œil est celui où, en début d'étude, la PIO est la plus élevée). En fait, la limite supérieure de l'IC à 95 % ne dépassait pas 0,50 mmHg au jour 84.
Les deux groupes de traitement ont présenté, par rapport à l'état initial, une diminution moyenne similaire de 0,49 mm Hg de la PIO du moins bon œil.
Fixaprost a démontré une efficacité équivalente à celle du produit de référence en ce qui concerne la diminution de la PIO moyenne de l'œil controlatéral et de la PIO du moins bon œil aux jours 48 et 84.
Cette étude de 3 mois a montré qu'aucun événement indésirable ophtalmique n'a été identifié pour Fixaprost en dehors de ceux déjà bien documentés avec le produit de référence à base de latanoprost/timolol avec conservateur chlorure de benzalkonium (BAK).
Les symptômes subjectifs suivants étaient moins fréquents chez les patients sous Fixaprost que chez les patients prenant le produit de référence lors de l'instillation à J84: irritation/brûlure/picotements (20.5% avec Fixaprost vs 41.8% avec le produit de référence, p <0,001), démangeaisons (4.9% vs 13.9%, p = 0,010), ainsi que tout au long de la journée indépendamment de l'instillation (irritation/brûlure/picotement: 7,4% vs 12,7%, p = 0,094; démangeaisons: 1,6% vs 13,6%, p <0,001). Quelques effets indésirables systémiques, non observés dans les essais cliniques avec le produit de référence à base de latanoprost/timolol avec conservateur mais déjà bien connus pour le timolol (voir rubrique «Effets indésirables»), ont été observés dans les deux groupes de l'étude à une fréquence occasionnelle: dysgueusie, arythmie et fatigue.