Composition

Principes actifs: Adalimumab.
Excipients (seringue préremplie): Acide citrique monohydraté, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, mannitol, polysorbate 80, chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, hydroxyde de sodium et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,8 ml.
Excipients (stylo prérempli): Acide citrique monohydraté, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, mannitol, polysorbate 80, chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, hydroxyde de sodium et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,8 ml.
Excipients (flacon): Acide citrique monohydraté, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, mannitol, polysorbate 80, chlorure de sodium, citrate de sodium dihydraté, hydroxyde de sodium et eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,8 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde
Idacio est indiqué pour la réduction des signes et symptômes et pour le ralentissement de la progression des lésions structurelles et pour l'amélioration des capacités fonctionnelles du corps chez les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère n'ayant qu'insuffisamment répondu au traitement par agents antirhumatismaux de fond (DMARD).
Idacio peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate ou d'autres agents antirhumatismaux de fond; l'association d'Idacio avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a cependant pas été étudiée.
Chez les patients chez lesquels une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère est diagnostiquée depuis peu (<3 ans), et qui n'ont pas été auparavant traités par méthotrexate, l'efficacité d'Idacio en association avec le méthotrexate a été démontrée.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Idacio en association au méthotrexate est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond par agents antirhumatismaux (DMARD), y compris le méthotrexate, ou d'intolérance à ce type de traitement. Idacio peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est impossible. Idacio n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.
Rhumatisme psoriasique
Idacio est indiqué pour la réduction des signes et symptômes du rhumatisme psoriasique chez les patients répondant insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond. Idacio ralentit la vitesse de progression des lésions structurelles et améliore les capacités fonctionnelles physiques des patients atteints de la forme polyarticulaire symétrique de la maladie. Idacio peut être utilisé en monothérapie ou en association à des agents antirhumatismaux de fond.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
Idacio est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active répondant insuffisamment aux traitements courants.
Maladie de Crohn
Idacio est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn présentant une activité pathologique moyenne à forte et répondant insuffisamment aux traitements courants ainsi que pour le traitement de patients adultes ne répondant plus à l'infliximab ou ne le supportant pas.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent
Idacio est indiqué dans la réduction des signes et symptômes, y compris l'induction et le maintien d'une rémission clinique, chez les enfants et les adolescents (à partir de 6 ans) présentant une maladie de Crohn active sévère, qui n'ont pas suffisamment répondu à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel de première intention, un glucocorticoïde et un immunomodulateur, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Rectocolite hémorragique
Idacio est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel, comprenant les glucocorticoïdes et/ou la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Psoriasis
Idacio est indiqué en monothérapie dans le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère et candidats à un traitement systémique ou à une PUVA-thérapie.
Hidrosadénite suppurée
Idacio est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée active modérée à sévère répondant insuffisamment à une antibiothérapie systémique.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Idacio doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le domaine du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique, du psoriasis ou de l'hidrosadénite suppurée. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes Idacio lorsque le médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical nécessaire est assuré.
Idacio est disponible en plusieurs présentations. Toutes les présentations sont destinées à un usage unique.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Adultes (18 à 64 ans)
Polyarthrite rhumatoïde
La dose recommandée d'Idacio pour les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines. Le méthotrexate, les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond (à l'exclusion de la ciclosporine, de l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α) peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par Idacio.
Lors d'une monothérapie par Idacio, on observe chez certains patients une diminution de l'effet du médicament. Dans ces cas, une augmentation de la fréquence d'administration à 40 mg d'adalimumab une fois par semaine peut être bénéfique.
Rhumatisme psoriasique
La dose recommandée d'Idacio pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab une fois toutes les deux semaines.
Les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par Idacio.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
La dose recommandée d'Idacio pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab, administrée une fois toutes les deux semaines.
Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue dans une période de 12 semaines de traitement. Le prolongement du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi pendant cette période de temps doit être étudié à nouveau avec soin.
Des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par Idacio.
Maladie de Crohn
Le schéma posologique recommandé pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn par Idacio consiste à injecter par voie sous-cutanée 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous la forme de quatre injections en une journée ou sous la forme de deux injections par jour sur deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2 puis 40 mg une semaine sur deux.
Des aminosalicylates, des corticostéroïdes ou des immunomodulateurs (par ex. 6-mercaptopurine et azathioprine) peuvent continuer à être administrés pendant le traitement par Idacio.
Rectocolite hémorragique
Chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère, le schéma posologique d'induction recommandé d'Idacio est de 160 mg à la semaine 0 (administrés sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg à la semaine 2. Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Pendant le traitement d'entretien, les glucocorticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique.
Les patients chez qui une perte d'effet est observée après une réponse initiale peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'Idacio toutes les semaines.
La poursuite du traitement doit faire l'objet de réévaluations régulières. Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 2 à 8 semaines de traitement. Le traitement par Idacio ne doit pas être poursuivi chez les patients n'ayant pas répondu dans ces délais.
On ne dispose pas de données contrôlées au-delà de 52 semaines.
Psoriasis
La dose recommandée pour les patients adultes atteints de psoriasis est une dose initiale de 80 mg d'adalimumab administrée par injection sous-cutanée, suivie d'une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines (en commençant 1 semaine après la dose initiale).
Le traitement devrait être arrêté après 16 semaines chez les patients n'ayant pas répondu au traitement pendant cette période.
Chez les patients répondant initialement au traitement et ayant arrêté le traitement après 33 semaines, une récidive a été observée à la semaine 52 seulement chez un peu plus d'un quart des patients; c'est pourquoi une interruption du traitement devrait être envisagée après 33 semaines.
Il convient de procéder périodiquement à une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement.
Hidrosadénite suppurée
Le schéma posologique habituel pour les patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée est une dose initiale de 160 mg en semaine 0 (pouvant être administrée sous forme de 4 injections sur une journée ou de 2 injections par jour pendant deux jours consécutifs), suivi de 80 mg à la semaine 2, puis de 40 mg par semaine à compter de la semaine 4 en injection sous-cutanée.
Si nécessaire, une antibiothérapie peut être poursuivie durant le traitement par Idacio. Au cours du traitement par Idacio, il est recommandé au patient de nettoyer quotidiennement ses lésions avec un antiseptique topique.
Un arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas d'amélioration après 12 semaines de traitement.
Les bénéfices et risques du traitement doivent faire l'objet d'une évaluation régulière.
Dans les études cliniques, l'adalimumab a été utilisé avec ou sans antibiotiques.
Si le traitement doit être interrompu, Idacio peut être à nouveau administré.
Patients âgés (plus de 65 ans)
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.
Enfants et adolescents
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (4 à 17 ans)
Chez les patients âgés de 4 à 17 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, la posologie recommandée d'Idacio est de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par injection sous-cutanée.
Un flacon de 40 mg destiné à être utilisé chez les enfants est disponible pour les patients qui doivent recevoir une dose inférieure à 40 mg. Le flacon de 40 mg est réservé à un usage unique. Un stylo prérempli de 40 mg et une seringue préremplie de 40 mg sont disponibles pour les patients recevant la dose unitaire maximale de 40 mg. Le volume à injecter est déterminé en fonction de la taille et du poids du patient (tableau 1).
Tableau 1. Dose d'adalimumab pour l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire selon la taille et le poids de l'enfant lors de l'utilisation du flacon de 40 mg/0,8 ml

* La dose unitaire maximale est de 40 mg. Un stylo prérempli de 40 mg et une seringue préremplie de 40 mg sont disponibles pour les enfants recevant la dose unitaire maximale de 40 mg.
Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue dans une période de 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.
L'adalimumab n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans souffrant d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire. Les données disponibles concernant l'utilisation de l'adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 15 kg sont limitées.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent de <40 kg:
La dose d'induction recommandée est de 80 mg à la semaine 0 (deux injections sur une journée), suivis de 40 mg à la semaine 2. Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est de 20 mg ou 10 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Les données disponibles concernant l'utilisation de l'adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg sont limitées. Des schémas posologiques alternatifs sont recommandés dans les directives internationales.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent de ≥40 kg:
La dose d'induction recommandée est de 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous la forme de quatre injections en une journée ou sous la forme de deux injections par jour sur deux jours consécutifs), suivie de 80 mg à la semaine 2. Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est de 40 mg ou 20 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.
Certains patients dont la réponse au traitement est insuffisante peuvent bénéficier d'une fréquence d'administration hebdomadaire en cas de poussée de la maladie ou d'une réponse insuffisante pendant la dose de maintien.
Remarques complémentaires
En cas de rémission durable, une réduction de la dose doit être envisagée.
Le prolongement du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi dans un délai de 12 semaines doit être étudié à nouveau avec soin. L'adalimumab n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 6 ans atteint de la maladie de Crohn.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients cités dans la composition.
Tuberculose active ou autres infections graves telles que sepsis et infections opportunistes (voir «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance cardiaque modérée à sévère (classe III-IV selon la classification de la NYHA).

Mises en garde et précautions

Infections
Comme avec les autres antagonistes du TNF, les patients doivent être étroitement surveillés avant, pendant et après un traitement par Idacio, afin de détecter toute survenue d'infections (tuberculose incluse).
Il est recommandé de ne pas administrer de traitement par Idacio à des patients présentant des infections actives (y compris infections chroniques ou locales) tant que ces infections ne sont pas maîtrisées.
Les patients présentant une nouvelle infection alors qu'ils sont déjà sous traitement par Idacio doivent être surveillés de très près et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. Lorsqu'une nouvelle infection grave apparaît chez un patient, il est recommandé d'interrompre l'administration d'Idacio jusqu'à ce que cette infection soit maîtrisée. Le médecin doit envisager avec prudence l'administration d'Idacio chez les patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou des troubles sous-jacents les prédisposant aux infections.
Des infections graves dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives (histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, blastomycose, aspergillose, coccidioïdomycose), virales, parasitaires ou à d'autres infections opportunistes, ont été rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α.
Sepsis, infections à Candida, listériose, légionellose et infections à Pneumocystis ont été également rapportés chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α, dont l'adalimumab. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue fatale ont été rapportés. Parmi les infections graves observées, beaucoup sont survenues chez des patients suivant parallèlement un traitement immunosuppresseur ayant pu les rendre, en plus de leur maladie sous-jacente, particulièrement susceptibles aux infections.
Tuberculose
Des cas de tuberculose, incluant des cas de réactivation de la tuberculose et de primo-infection tuberculeuse, ont été décrits en lien avec l'adalimumab. Des cas de tuberculoses pulmonaires et extrapulmonaires (par ex. disséminées) ont été rapportés.
Avant l'instauration d'un traitement par adalimumab, il convient de rechercher chez tous les patients la présence éventuelle d'une tuberculose active ou inactive (latente). Il est recommandé d'inclure à cette recherche une anamnèse médicale précise permettant de détecter tout contact antérieur éventuel des patients avec une personne atteinte de tuberculose active ainsi que tout traitement immunosuppresseur antérieur ou en cours. La réalisation de tests de dépistage adaptés (par ex. radiographie du thorax et test à la tuberculine) conformes aux recommandations locales est recommandée. Le traitement de la tuberculose active doit être mené avant le début du traitement par adalimumab. Lorsqu'un test tuberculinique cutané est réalisé pour une tuberculose latente, une induration de 5 mm ou plus doit être considérée comme positive, même lorsqu'une vaccination par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été antérieurement pratiquée.
On doit particulièrement veiller à la possibilité d'une tuberculose non détectée chez les patients provenant de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou ayant voyagé dans ces pays, de même que chez les patients en contact étroit avec des personnes atteintes de tuberculose active.
En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux prophylactique doit être administré conformément aux recommandations locales avant de commencer un traitement par adalimumab. L'instauration d'une prophylaxie antituberculeuse avant un traitement par adalimumab doit également être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose malgré un test de dépistage de la tuberculose négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, chez qui l'administration d'un traitement antituberculeux approprié ne peut être confirmée. La décision de mener un traitement antituberculeux chez ces patients devra dépendre autant du risque de tuberculose latente que du risque lié au traitement antituberculeux. Si nécessaire, il conviendra de consulter un médecin expérimenté en matière de traitement de la tuberculose.
L'administration d'un traitement antituberculeux en cas de tuberculose latente réduit le risque de réactivation de la tuberculose chez les patients sous traitement par adalimumab. Des cas de réactivation d'une tuberculose malgré un traitement prophylactique ont été rapportés chez des patients traités par adalimumab. De même, des patients négatifs lors du dépistage de la tuberculose latente ont développé une tuberculose active et quelques patients ayant précédemment reçu avec succès un traitement pour une tuberculose active ont développé à nouveau une tuberculose active pendant un traitement par antagonistes du TNF.
Il convient de surveiller, chez les patients prenant de l'adalimumab, les signes et symptômes d'une tuberculose active, en particulier parce que le test de dépistage de la tuberculose latente peut éventuellement donner des résultats faussement négatifs. En particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés, le test à la tuberculine peut donner des résultats faussement négatifs.
Il convient de recommander aux patients de consulter leur médecin en cas de survenue de signes/symptômes (par ex. toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fièvre faible, apathie) suggérant une tuberculose, pendant ou après le traitement par adalimumab.
Autres infections opportunistes
Des infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives ont été observées sous adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF-α, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec parfois une issue fatale.
Les patients recevant un traitement anti-TNF-α sont particulièrement susceptibles aux infections fongiques graves, telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose, la blastomycose, l'aspergillose, les infections à Candida et autres infections opportunistes. Chez les patients qui présentent des signes et symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids, sueurs, toux, détresse respiratoire et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans choc concomitant, la consultation d'un médecin doit avoir lieu très rapidement.
Il convient de surveiller, chez les patients vivant ou ayant voyagé dans des régions à risque de mycoses endémiques, les signes et symptômes d'une infection fongique systémique potentielle. Ces patients sont à risque de développer une histoplasmose ou une autre maladie fongique invasive, c'est pourquoi un traitement antimycosique empirique devrait être envisagé jusqu'à ce que le ou les agents pathogènes soient identifiés.
Des tests de dépistage des anticorps et antigènes de l'histoplasmose peuvent donner des résultats négatifs chez certains patients présentant une infection active.
Si possible, chez ces patients, la décision pour un traitement empirique par un antimycosique doit être prise en consultation avec un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement des maladies fongiques invasives et en prenant en considération les risques d'une infection fongique grave ainsi que les risques d'une thérapie antimycosique.
Chez les patients développant une infection fongique grave, il est recommandé d'interrompre le traitement anti-TNF-α jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée.
Réactivation de l'hépatite B
Une relation a été établie entre l'administration d'antagonistes du TNF, y compris l'adalimumab, et la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) chez des patients porteurs chroniques de ce virus. Dans quelques cas, la réactivation du VHB sous traitement par antagonistes du TNF a eu des conséquences fatales. La plupart de ces patients prenaient simultanément d'autres médicaments immunosuppresseurs pouvant éventuellement contribuer à une réactivation du VHB. Il convient, pour les patients présentant un risque d'infection par le VHB, de rechercher des signes de cette infection avant de commencer le traitement par antagonistes du TNF. La prescription d'antagonistes du TNF aux patients identifiés comme étant porteurs du VHB requiert la plus grande prudence. Il convient de surveiller de très près, chez les patients porteurs du VHB et ayant besoin d'un traitement par antagonistes du TNF, les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant le traitement et pendant quelques mois après la fin du traitement. Aucune donnée suffisante n'est disponible concernant la tolérance et l'efficacité chez les patients porteurs du VHB traités simultanément par un antiviral et des antagonistes du TNF pour empêcher la réactivation de l'hépatite B. En cas de réactivation du VHB, le traitement par Idacio doit être stoppé et un traitement antiviral efficace doit être instauré.
Événements neurologiques
Les antagonistes du TNF, notamment aussi l'adalimumab, ont été dans de rares cas associés à une réapparition ou une aggravation des symptômes cliniques et des signes radiologiques de démyélinisation du SNC, y compris une sclérose en plaques (par ex. paresthésies et troubles des fonctions oculaires, voir «Effets indésirables»), une névrite optique et des troubles démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Le médecin prescripteur doit envisager avec précaution l'utilisation d'Idacio chez des patients présentant un trouble actuel ou récent de démyélinisation du système nerveux central ou périphérique. Si un trouble de ce type survient, l'arrêt d'Idacio doit être envisagé.
Il existe un lien connu entre l'uvéite intermédiaire et les maladies démyélinisantes du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques. Les patients présentant des affections rhumatismales et une uvéite intermédiaire non infectieuse doivent faire l'objet d'un examen avant l'instauration du traitement par Idacio afin de rechercher toute maladie démyélinisante du système nerveux central.
Réactions allergiques
Des réactions allergiques en rapport avec l'adalimumab (telles qu'éruption cutanée d'origine allergique, réaction anaphylactoïde, exanthème médicamenteux fixe, réaction médicamenteuse non spécifique, urticaire, œdème angioneurotique) n'ont été observées qu'occasionnellement au cours des essais cliniques. Après la mise sur le marché, des réactions allergiques sérieuses, y compris d'anaphylaxie, ont été rapportées spontanément à la suite de l'administration de l'adalimumab. En cas de réaction anaphylactique ou d'autre réaction allergique grave, il est recommandé d'arrêter immédiatement l'administration d'adalimumab et de mettre en œuvre un traitement approprié.
Tumeurs malignes
Pendant les phases contrôlées des études cliniques portant sur les antagonistes du TNF, un nombre plus important de tumeurs malignes, lymphomes inclus, a été observé chez les patients recevant des antagonistes du TNF que dans les groupes de contrôle.
Toutefois, la taille des groupes de contrôle et la durée limitée des phases contrôlées des études ne permettent pas de tirer des conclusions décisives. De plus, chez les patients atteints d'une maladie entérique inflammatoire fortement active, le risque de lymphome est accru, ce qui rend plus difficile une bonne évaluation des risques.
Des tumeurs malignes, dont certaines à issue fatale, ont été signalées chez des enfants et adolescents ayant été traités par des inhibiteurs du TNF. Environ la moitié de ces cas étaient des lymphomes, tant hodgkiniens que non hodgkiniens. Les autres cas comprenaient diverses autres tumeurs malignes, dont certaines, rares, qui s'observent d'ordinaire en relation avec l'immunosuppression. Les tumeurs malignes se sont manifestées après en médiane 30 mois de traitement. La plupart des patients recevaient simultanément des immunosuppresseurs. Ces cas figurent dans des rapports de pharmacovigilance provenant de différentes sources, y compris de registres ou de signalements spontanés après commercialisation.
Il existe de très rares rapports post-marketing de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités à l'adalimumab. Il s'agit d'un type de lymphome agressif rare qui a souvent une issue fatale. Les patients en question étaient dans certains cas de jeunes adultes qui avaient été traités antérieurement à l'infliximab en association avec de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en raison d'affections intestinales inflammatoires. Le risque potentiel de l'association de l'azathioprine ou de la 6 mercaptopurine avec Idacio doit être soigneusement pris en considération. Le lien causal entre le lymphome hépatosplénique à lymphocytes T et l'adalimumab n'est pas expliqué, mais ne peut pas être exclu.
En l'état actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque possible d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par un antagoniste du TNF.
Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche d'un cancer cutané autre que mélanome avant et pendant le traitement par Idacio.
Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés en relation avec l'utilisation, après leur mise sur le marché, d'inhibiteurs du TNF lors de polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent probablement un risque de développer une leucémie supérieur (jusqu'à 2 fois) à celui de la population générale, même sans traitement par des inhibiteurs du TNF.
Sur la base des données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l'adalimumab influence le risque de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de rectocolite hémorragique qui présentent un risque élevé de dysplasie ou de cancer du côlon (par exemple, les patients atteints de rectocolite hémorragique ancienne ou de cholangite sclérosante primitive) ou qui ont un antécédent de dysplasie ou de cancer du côlon doivent faire l'objet d'un dépistage régulier à la recherche d'une dysplasie avant le traitement et pendant toute l'évolution de leur maladie. Cette évaluation doit inclure une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations nationales.
Les lymphomes intra-oculaires peuvent passer pour une uvéite et doivent être exclus avant le traitement par Idacio chez les patients présentant des affections rhumatismales et une uvéite intermédiaire non infectieuse.
Immunosuppression
Dans le cadre d'une étude pendant laquelle 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités avec de l'adalimumab, aucun signe d'affaiblissement de la réaction d'hypersensibilité tardive, de diminution de la concentration d'immunoglobulines ni de modification du nombre de lymphocytes T effecteurs, de lymphocytes B, de lymphocytes NK, de monocytes/macrophages ni de neutrophiles n'a été observé.
Vaccins
Au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, les réponses par anticorps à des vaccins contre les pneumocoques et le virus Influenza (H1N1, H3N2, B) ont été évaluées chez 226 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par l'adalimumab. 86% des patients du groupe adalimumab ont présenté des titres d'anticorps protecteurs contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque, comparés à 82% dans le groupe placebo. Au total, 37% des patients traités par adalimumab et 40% des patients sous placebo ont présenté un titre au moins deux fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque. Dans cette même étude, 98% des patients du groupe adalimumab et 95% des patients du groupe placebo ont présenté un titre d'anticorps protecteurs contre au moins 2 des 3 antigènes du virus Influenza. Au total, 52% des patients traités par adalimumab et 63% des patients sous placebo ont présenté un titre quatre fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du virus Influenza.
Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé, si possible, que toutes les vaccinations soient à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l'instauration du traitement par Idacio.
Les patients sous traitement par Idacio peuvent être vaccinés, sauf s'il s'agit de vaccins vivants. En l'absence de données adéquates, l'administration simultanée de vaccins vivants et d'adalimumab n'est pas recommandée. Concernant une transmission secondaire d'une infection lors de l'administration simultanée de vaccins vivants et d'adalimumab, aucune donnée n'est disponible.
L'administration de vaccins vivants à des nourrissons qui ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière administration d'adalimumab pendant la grossesse.
Insuffisance cardiaque
Au cours d'études cliniques portant sur d'autres antagonistes du TNF, une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque ont été observées. Des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée ont également été observés chez des patients suivant un traitement par adalimumab. Idacio doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (classe I–II de la classification de la NYHA). L'adalimumab est contre-indiqué aux patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes III-IV de la classification de la NYHA). Le traitement par Idacio doit être interrompu si le patient présente de nouveaux symptômes ou une aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque.
Administration simultanée d'antirhumatismaux de fond (DMARD) biologiques ou d'autres anti-TNF
Des infections sévères ont été observées dans les études cliniques lors de l'administration concomitante d'anakinra et d'étanercept, un autre agent thérapeutique anti-TNF-α. L'association était sans bénéfice comparée à l'utilisation d'étanercept pris seul.
La nature des effets indésirables observés avec l'association d'étanercept et d'anakinra laisse supposer l'apparition d'effets semblables lors de l'utilisation concomitante d'anakinra et d'autres agents thérapeutiques anti-TNF-α.
Par conséquent, l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas conseillée.
L'administration simultanée d'adalimumab et d'autres DMARD biologiques (par ex. anakinra ou abatacept) ou d'autres antagonistes du TNF n'est pas recommandée en raison du risque possible d'infections et d'autres interactions pharmacologiques possibles.
Événements hématologiques
De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été observés sous un traitement par des antagonistes du TNF. Des effets indésirables concernant le système hématologique, y compris la cytopénie cliniquement significative (par ex. thrombopénie, leucopénie), ont été observés lors d'un traitement par adalimumab. Il doit être indiqué à tous les patients de consulter sans attendre un médecin dans le cas où ils développent des signes ou des symptômes indiquant une dyscrasie sanguine lors d'un traitement par Idacio (par ex. fièvre persistante, hématomes, saignements, pâleurs). Un arrêt du traitement par Idacio doit être envisagé chez des patients atteints d'anomalies hématologiques confirmées.
Auto-anticorps
Le traitement par adalimumab peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. Les effets d'un traitement à long terme par adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus. Si un patient sous traitement par Idacio développe des symptômes lupiques, il convient d'arrêter le traitement par Idacio (voir «Effets indésirables», «Auto-anticorps»).
Anticorps anti-adalimumab
(Voir «Effets indésirables»)
Utilisation en gériatrie
La fréquence des infections graves était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par adalimumab que chez les patients de moins de 65 ans. Parmi les patients traités par adalimumab dans les études cliniques, 9,6% avaient 65 ans ou plus, et environ 2,0% avaient 75 ans ou plus. Étant donné que l'incidence des infections est en général supérieure chez les patients âgés, la prudence est donc de mise lors du traitement de ces patients.

Interactions

L'effet de l'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant aussi du méthotrexate. Les données obtenues n'indiquent pas qu'un ajustement de la dose d'adalimumab ou de méthotrexate n'ait été nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
L'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique prenant de l'adalimumab en monothérapie et chez ceux prenant simultanément du méthotrexate. La formation d'anticorps était plus faible lorsque l'adalimumab était administré en même temps que du méthotrexate par comparaison avec son utilisation en monothérapie. L'administration d'adalimumab sans méthotrexate a entraîné une augmentation de la formation d'anticorps, une augmentation de la clairance et une réduction de l'efficacité de l'adalimumab.
En dehors du méthotrexate, aucune interaction entre l'adalimumab et d'autres médicaments n'a été étudiée dans le cadre d'études de pharmacocinétique. Aucune interaction n'a été observée dans le cadre des essais cliniques relatifs au traitement de la polyarthrite rhumatoïde lors de l'administration de l'adalimumab avec d'autres agents antirhumatismaux de fond fréquemment utilisés (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et or parentéral), avec les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou avec des antalgiques. L'association d'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.

Grossesse/Allaitement

Seul un nombre limité de données est disponible concernant l'exposition à l'adalimumab pendant la grossesse.
Au cours d'une étude de cohorte prospective du registre d'exposition pendant la grossesse, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l'adalimumab au moins pendant le premier trimestre et 120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l'adalimumab ont été incluses.
Le taux d'anomalies congénitales sévères (critère d'évaluation principal) dans toutes les grossesses, perdus de vue exceptés, était de 10,1% (25/247) chez les femmes traitées par adalimumab et de 8,1% (9/111) chez les femmes n'ayant pas reçu de traitement. Les données limitées du registre d'exposition pendant la grossesse ne montrent pas de modèles d'anomalies congénitales sévères. Les différences entre les groupes d'exposition peuvent avoir eu un impact sur l'apparition de malformations congénitales. Aucune différence notable n'a été rapportée entre les femmes traitées par adalimumab et les femmes non traitées pour les critères d'évaluation secondaires d'avortements spontanés, d'anomalies congénitales mineures, d'accouchement prématuré, de taille à la naissance et d'infections graves ou opportunistes. Aucune mortinatalité ou affection maligne n'a été rapportée. L'interprétation des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques du registre, notamment la petite taille d'échantillon et le plan d'étude non randomisé.
En raison de son action inhibitrice sur le TNF-α, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né.
L'adalimumab ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par adalimumab et les cinq mois suivant l'arrêt du traitement.
L'administration de vaccins vivants à des nourrissons qui ont été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière administration d'Idacio pendant la grossesse.
Allaitement
Des données limitées issues de trois cas de la littérature publiée indiquent que l'adalimumab est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations, où il est présent à des concentrations équivalentes à 0,1%–1% des taux sériques maternels. Les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant doivent être pris en compte, ainsi que la nécessité clinique d'un traitement par adalimumab pour la mère et tout effet indésirable potentiel de l'adalimumab ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l'enfant allaité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet.

Effets indésirables

Études cliniques
L'adalimumab a été étudié chez 9238 patients au cours d'études contrôlées et en ouvert pendant une durée de jusqu'à 60 mois ou plus. Les données sont fondées sur des études contrôlées pivotales incluant 5963 patients traités par adalimumab et 3689 patients ayant reçu pendant les phases contrôlées des études un placebo ou une substance active de comparaison.
Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables pendant la phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 6,0% dans le groupe adalimumab et de 5,5% dans le groupe témoin.
Les effets indésirables (cliniques et biologiques) des études cliniques et issus des rapports spontanés d'effets indésirables après la mise sur le marché signalés avec l'adalimumab chez des patients adultes et pédiatriques sont classés par système d'organes et fréquence (très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100 à <1/10, occasionnels ≥1/1000 à <1/100 et rares <1/1000), et cas isolés [fréquence non déterminable sur la base des données disponibles]). Des données spécifiques aux enfants sont indiquées à la suite de la liste générale. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par degré de gravité décroissant. Sur la base du regroupement de termes médicalement similaires, tous les événements qui sont au moins en relation causale potentielle avec le traitement par adalimumab ont été inclus pour le calcul de la fréquence. La fréquence la plus élevée des effets indésirables observés pour les différentes indications dans les études cliniques est indiquée.
* après «système d'organes» indique que des informations complémentaires peuvent être trouvées sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables». ** indique que l'effet indésirable se produit chez les patients traités par un antagoniste du TNF (y compris l'adalimumab). Les pourcentages sont ajoutés pour les effets indésirables très fréquents.
Effets indésirables observés au cours des études cliniques et issus de rapports spontanés
Infections et infestations*
Fréquents: Infections des voies respiratoires (y compris infections des voies respiratoires inférieures et supérieures, pneumonie, sinusite, pharyngite, rhinopharyngite et pneumonie herpétique virale); infections buccales (y compris herpès et herpès buccal), infections cutanées et des tissus mous (y compris paronychie, impétigo, fasciite nécrosante, panniculite et zona), infections des voies urinaires (y compris pyélonéphrite), infections spécifiques (y compris sepsis et candidose).
Occasionnels: Infections de l'oreille, infections intestinales (y compris hépatite, gastro-entérite virale), infections articulaires, infection des organes génitaux (y compris mycose vulvo-vaginale), mycoses, infections bactériennes, abcès.
Rares: Infections abdominales (y compris diverticulite), infections oculaires (y compris herpès), infections opportunistes et tuberculose (y compris histoplasmose et infection par le complexe Mycobacterium avium), méningite virale, infections parasitaires graves.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)*
Occasionnels: Néoplasie bénigne.
Rares: Lymphome, mélanome malin, cancer de la peau autre que le mélanome (y compris le carcinome spinocellulaire), néoplasie des organes solides (y compris cancer du sein, des ovaires et des testicules), leucémie.
Cas isolés: Carcinome à cellules de Merkel (carcinome neuroendocrine cutané), lymphome hépatosplénique à lymphocytes T.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Leucopénie (y compris neutropénie et agranulocytose).
Occasionnels: Anémie, thrombopénie, lymphadénopathie, leucocytose.
Rares: Purpura thrombopénique idiopathique, pancytopénie.
Affections du système immunitaire*
Occasionnels: Hypersensibilité, réactions allergiques sévères, y compris anaphylaxie et œdème angioneurotique.
Rares: Sarcoïdose, allergies (y compris allergies saisonnières).
Affections endocriniennes
Rares: Hypothyroïdie, goitre.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: Hyperlipidémie, hypokaliémie, anorexie, appétit augmenté, hyperglycémie.
Rares: Taux anormal de sodium dans le sang, hypercalcémie, hypocalcémie, hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: Variations de l'humeur (y compris dépression), angoisse (incluant nervosité et agitation), insomnie.
Affections du système nerveux*
Fréquents: Céphalées, paresthésies, obnubilation.
Occasionnels: Troubles de la conscience, tremblements, événements cérébro-vasculaires.
Rares: Affections démyélinisantes (par ex. sclérose en plaques, névrite optique, syndrome de Guillain-Barré), troubles des réflexes, lombosciatique, syncope, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, paralysie faciale.
Affections oculaires
Occasionnels: Conjonctivite, gonflement des yeux, handicap visuel, glaucome.
Rares: Blépharite, iritis, panophtalmie, iridocyclite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: Troubles de l'oreille (y compris douleur et gonflement), vertiges, acouphènes.
Rares: Surdité.
Affections cardiaques*
Occasionnels: Tachycardie, palpitations, infarctus du myocarde.
Rares: Arythmies, fibrillation auriculaire, insuffisance coronarienne, souffle au cœur, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque décompensée, épanchement péricardique.
Affections vasculaires
Occasionnels: Hypertension, bouffées vasomotrices.
Rares: Sténose aortique, maladie occlusive artérielle, vascularite, hématomes, lymphœdèmes, thrombophlébite, anévrisme de l'aorte.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales*
Fréquents: Toux.
Occasionnels: Asthme, dyspnée, dysphonie, écoulement nasal, râles, saignements de nez.
Rares: Œdème pharyngé, maladie pulmonaire interstitielle, pleurésie, pneumopathie, obstruction des voies respiratoires supérieures, ulcères nasaux, défaillance respiratoire, irritation de la gorge, embolie pulmonaire, épanchement pleural.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Diarrhée et troubles de la motilité, douleurs abdominales, douleurs oropharyngées, nausées.
Occasionnels: Dyspepsie, hémorragies gastro-intestinales, reflux gastro-œsophagien, syndrome sec, ulcération buccale, maladie entérique inflammatoire
Rares: Gastrite, occlusion intestinale, pancréatite, diverticule, dysphagie, douleurs dentaires, saignement des gencives, prurit oral, chéilite, altération de la couleur de la muqueuse buccale, œdème de la face, perforation intestinale.
Affections hépatobiliaires*
Fréquents: Enzymes hépatiques augmentées.
Occasionnels: Hépatotoxicité (y compris nécrose hépatique, stéatose hépatique).
Rares: Lithiase biliaire, bilirubine sanguine augmentée, réactivation de l'hépatite B, insuffisance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Rash cutané (y compris éruption exfoliative), prurit, dermatite.
Occasionnels: Perte des cheveux ou de poils, acné, eczéma, psoriasis (y compris psoriasis pustuleux palmo-plantaire), hématomes (y compris purpura et ecchymoses), hyperhidrose, sueurs nocturnes, troubles de la pigmentation de la peau, urticaire.
Rares: Dermatite acnéiforme, anomalies des cheveux et des ongles, indurations cutanées, irritation cutanée, vasculite cutanée, érythème polymorphe, angio-œdème, trouble cutané lichénoïde **.
Cas isolés: Syndrome de Stevens-Johnson, aggravation des symptômes de dermatomyosite
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Arthrite, douleurs musculosquelettiques.
Occasionnels: Crampes musculaires (y compris augmentation de la créatine phosphokinase sérique).
Rares: Syndrome de type lupus, lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse, tendinite, myosite, lourdeur.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Hématurie, troubles de la vessie et des voies urinaires
Rares: Douleurs rénales, nycturie, protéinurie, fonction rénale limitée.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Troubles vulvo-vaginaux, troubles du cycle menstruel.
Rares: Kystes dans les seins et sensibilité, dysfonction érectile, troubles utérins.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration*
Très fréquents: Réaction sur le site d'injection 13% (groupe témoin 7%) (y compris douleur, gonflement, rougeur ou prurit).
Fréquents: Fatigue (y compris asthénie et malaise).
Occasionnels: Douleurs thoraciques, fièvre, œdèmes, symptômes pseudo-grippaux, douleurs, frissons, poids augmenté.
Rares: Inflammation, énergie augmentée, sensation anormale, inflammation muqueuse, bouffée congestive.
Investigations
Occasionnels: Allongement du temps de thromboplastine partielle activée, positivité aux auto-anticorps (y compris aux anticorps anti-ADN double brin), augmentation du taux sanguin de lactate deshydrogénase.
Rares: Anomalies aux analyses d'urine.
Lésions, intoxications et complications d'interventions*
Occasionnels: Blessure accidentelle, influence sur la cicatrisation.
Rares: Complications inhérentes à l'application.
Hidrosadénite suppurée
Le profil de sécurité d'une administration hebdomadaire d'adalimumab chez des patients atteints d'hidrosadénite suppurée correspondait au profil de sécurité connu de l'adalimumab.
Population pédiatrique
La fréquence et le degré de sévérité des infections, des réactions d'hypersensibilité et des réactions au point d'injection étaient plus élevés chez les enfants que chez les adultes. Pour le reste, la fréquence et le type d'effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ont été comparables à ceux observés chez les patients adultes. Pendant la phase contrôlée de 32 semaines de l'étude sur l'AJIp, des infections ont été observées dans 24% des cas (groupe témoin 15%), des réactions d'hypersensibilité dans 1,5% des cas (groupe témoin 0%) et des réactions au point d'injection dans 37% des cas (groupe témoin 20%). Pendant toute la durée de l'étude, y compris la phase d'extension ouverte pouvant aller jusqu'à 4 ans, des infections sont survenues dans 80% des cas, dont 6% étaient sévères, et des réactions d'hypersensibilité sont survenues dans 6% des cas.
Réactions au site d'injection
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, 13% des patients traités par adalimumab ont présenté des réactions au point d'injection (érythème et/ou prurit, hémorragie, douleur ou tuméfaction) contre 7% au total des patients recevant le placebo ou le comparateur actif. Généralement, les réactions sur le site d'injection n'ont pas nécessité l'arrêt du médicament.
Infections
Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, la fréquence des infections a été de 1,51 par patient-année dans le groupe adalimumab et de 1,46 par patient-année dans le groupe placebo ou le groupe témoin. L'incidence d'infections graves a été de 0,04 par année-patient chez les patients traités par adalimumab et de 0,03 par année-patient chez les patients traités par placebo et par contrôle actif. Les infections étaient principalement des infections des voies respiratoires hautes, des rhinopharyngites et des sinusites. La plus grande partie des patients ont poursuivi le traitement par adalimumab après guérison de l'infection.
Au cours des études contrôlées et ouvertes portant sur l'adalimumab chez les adultes et les enfants, des infections graves (dont certaines, rares, ayant une issue fatale), incluant des cas de tuberculose (miliaire et extrapulmonaire) et des infections opportunistes invasives (telles que histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, infection à Pneumocystis, candidose (muguet), aspergillose et listériose) ont été signalées. La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois après le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente.
L'incidence de la réactivation d'une tuberculose a été particulièrement élevée lors de l'administration de doses supérieures à celles recommandées pour l'adalimumab.
Tumeurs malignes
Dans le cadre des essais cliniques contrôlés d'études pivotales portant sur l'adalimumab, réalisées pendant au moins 12 semaines chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, de rhumatisme psoriasique, de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique, de psoriasis et d'hidrosadénite suppurée, on a observé des maladies malignes (à l'exception de lymphomes et du cancer de la peau non mélanome) avec un taux d'incidence (intervalle de confiance de 95%) de 6,9 (4,4; 10,6) par 1000 années-patients chez 5196 patients traités par adalimumab, contre un taux de 6,4 (3,5; 11,9) par 1000 années-patients chez 3347 patients dans les groupes de contrôle (la durée moyenne de traitement était de 4,0 mois dans le cas de l'adalimumab et de 3,9 mois dans le cas des patients traités par la substance de contrôle). Le taux (intervalle de confiance de 95%) du cancer de la peau non mélanome s'élevait à 8,9 (6,1; 13,1) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab et à 3,2 (1,3; 7,7) par 1000 années-patients chez les patients du groupe témoin. Parmi ces carcinomes de la peau, le carcinome épidermoïde cutané a été observé avec un taux (intervalle de confiance de 95%) de 2,7 (1,4; 5,5) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab contre 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe témoin.
Le taux (intervalle de confiance de 95%) des lymphomes s'élevait à 0,7 (0,2; 2,7) par 1000 années-patients chez les patients traités par adalimumab et à 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe témoin.
Si l'on regroupe les études cliniques contrôlées et les extensions d'études ouvertes encore en cours et terminées, le taux d'incidence des malignités (à l'exception de lymphomes et du cancer de la peau non mélanome) s'élève à quelque 8,6 par 1000 années-patients. Le taux observé de carcinomes de la peau non mélanome est d'environ 9,8 par 1000 années-patients et celui des lymphomes d'environ 1,3 par 1000 années-patients. Ces études ont eu une durée moyenne d'approximativement 3,3 ans, ont inclus 6279 patients traités au moins pendant 1 an par adalimumab, ou qui ont dans l'année suivant l'instauration du traitement développé une malignité, ce qui correspond à 26045 années-patients.
Les expériences post-marketing montrent que depuis janvier 2003, le taux d'incidence déclaré des malignités (à l'exception des lymphomes et du cancer de la peau non mélanome) s'élève à environ 1,7 par 1000 années-patients (principalement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde). Dans le cas des carcinomes de la peau non mélanome et des lymphomes, les taux déclarés s'élèvent à environ 0,2 et 0,4 par 1000 années-patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucun cas de cancer n'a été observé chez 192 patients pédiatriques représentant une exposition de 258,9 années-patients lors d'une étude clinique avec l'adalimumab dans la maladie de Crohn pédiatrique.
Auto-anticorps
Au cours des études 1-5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde, des auto-anticorps ont été recherchés à plusieurs reprises et à différents moments dans des échantillons de sérum de patients. Au cours de ces études adéquates et bien contrôlées, 11,9% des patients traités par adalimumab et 8,1% des patients traités par placebo et la substance de comparaison active ayant présenté un titre négatif d'anticorps antinucléaires avant traitement ont présenté un titre positif à la 24e semaine. Dans toutes les études portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew) deux patients sur les 3989 patients traités par adalimumab ont présenté les symptômes cliniques d'une nouvelle poussée de syndrome de type lupus. Après l'arrêt du traitement, l'état de santé des patients s'est amélioré. Aucun des patients n'a présenté de néphrite liée à un lupus ni de symptômes affectant le système nerveux central. Les effets d'un traitement à long terme avec l'adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus.
Psoriasis: réapparition et aggravation
Lors de l'utilisation d'inhibiteurs du TNF, y compris l'adalimumab, des cas de réapparition de psoriasis, y compris de psoriasis pustuleux et de psoriasis palmoplantaire, ainsi que des cas d'aggravation de psoriasis préexistant ont été signalés. Beaucoup de ces patients recevaient également des médicaments immunosuppresseurs (par ex. méthotrexate, corticostéroïdes). Certains de ces patients ont dû être hospitalisés. Chez la plupart, le psoriasis s'est amélioré après l'arrêt de l'inhibiteur du TNF. Chez certains patients, une réapparition du psoriasis a été observée lors de l'utilisation d'un autre inhibiteur du TNF. Dans les cas graves et s'il n'y a pas d'amélioration voire une aggravation sous traitement topique, l'arrêt du traitement par adalimumab doit être envisagé.
Foie: taux d'ALAT élevé
Polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique:
Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg s.c. toutes les deux semaines), une augmentation du taux d'ALAT (≥3 x LSN) s'est produite pendant une période d'observation de 4 à 104 semaines chez 3,7% des patients traités par adalimumab et chez 1,6% des patients du groupe témoin. De nombreux patients de ces études ont également utilisé d'autres médicaments entraînant une élévation des enzymes hépatiques (par ex. AINS, MTX).
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire:
Dans une étude contrôlée de phase III portant sur l'adalimumab, une augmentation du taux d'ALAT (≥3 x LSN) s'est produite pendant une période d'observation de 32 semaines dans la strate méthotrexate chez 5,3% des patients traités par adalimumab et chez 2,7% des patients du groupe témoin. Aucune élévation des taux d'ALAT ne s'est produite dans la strate non-méthotrexate.
Maladie de Crohn:
Dans des études contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg au jour 1 et de 80 mg au jour 15 ou 80 mg au jour 1 et 40 mg au jour 15, puis 40 mg toutes les deux semaines), une augmentation du taux d'ALAT (≥3 x LSN) s'est produite pendant une période d'observation de 4 à 52 semaines chez 0,9% des patients traités par adalimumab et chez 0,9% des patients du groupe témoin.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent:
L'essai clinique de phase III sur l'adalimumab chez les enfants et adolescents atteints de la maladie de Crohn a évalué l'efficacité et le profil de sécurité de deux schémas posologiques d'entretien en fonction du poids après un traitement d'induction ajusté au poids jusqu'à 52 semaines de traitement. Des élévations du taux d'ALAT ≥3 x LSN sont survenues chez 2,6% des patients (5/192), parmi lesquels 4 étaient traités en association avec des immunosuppresseurs au début de l'étude.
Rectocolite hémorragique:
Dans des études contrôlés de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg au jour 1 et de 80 mg au jour 15, puis 40 mg toutes les deux semaines), une augmentation du taux d'ALAT (≥3 x LSN) s'est produite pendant une période d'observation de 1 à 52 semaines chez 1,5% des patients traités par adalimumab et chez 1% des patients du groupe témoin.
Psoriasis en plaques:
Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 80 mg au jour 1, puis 40 mg toutes les deux semaines), une augmentation du taux d'ALAT (≥3 x LSN) s'est produite pendant une période d'observation de 12 à 24 semaines chez 1,8% des patients traités par adalimumab et chez 1,8% des patients du groupe témoin.
Spondylarthrite ankylosante:
Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg toutes les deux semaines), une augmentation du taux d'ALAT (≥3 x LSN) s'est produite pendant une période d'observation de 12 à 24 semaines chez 2,4% des patients traités par adalimumab et chez 0,66% des patients du groupe témoin.
Hidrosadénite suppurée:
Dans des études contrôlées portant sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, puis 40 mg par semaine, à partir de la semaine 4), une augmentation du taux d'ALAT (≥3 x LSN) s'est produite pendant une période d'observation de 12 à 16 semaines chez 0,3% des patients traités par adalimumab et chez 0,6% des patients du groupe témoin.
Dans toutes les indications, les patients présentant des taux d'ALAT élevés dans les études cliniques étaient asymptomatiques. De plus, dans la plupart des cas, l'augmentation n'était que temporaire et disparaissait au cours de la poursuite du traitement. Cependant, dans les études d'observation menées chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, y compris l'adalimumab, de très rares cas de réactions hépatiques graves (y compris une insuffisance hépatique) ont été rapportés.
Administration concomitante d'azathioprine/6-mercaptopurine
Lors d'études portant sur la maladie de Crohn chez l'adulte, une incidence plus élevée de tumeurs et d'infections graves a été observée avec l'association adalimumab et azathioprine/6-mercaptopurine par rapport à l'adalimumab utilisé seul.
Immunogénicité
La fabrication d'anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une diminution de l'efficacité de l'adalimumab. Il n'y a aucune relation évidente entre la présence d'anticorps anti-adalimumab neutralisants et la survenue d'événements indésirables. Le pouvoir immunogène à long terme de l'adalimumab n'est pas connu.
Une recherche d'anticorps anti-adalimumab a été réalisée chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde des études 1, 2 et 3, à plusieurs reprises et divers moments pendant des traitements de 6 et 12 mois. Au cours des études pivots, 58 patients traités par l'adalimumab sur 1053 (5,5%) et 2 patients traités par placebo sur 370 (0,5%) ont présenté des anticorps dirigés contre l'adalimumab. Chez les patients n'ayant pas reçu simultanément de méthotrexate (étude 2), la fréquence était de 12,4%, contre 0,6% chez les patients ayant aussi reçu du méthotrexate. Il se peut que les patients suivant une monothérapie par adalimumab avec administration toutes les deux semaines fabriquent plus souvent des anticorps que les patients recevant de l'adalimumab chaque semaine. La réponse ACR 20 a été plus faible chez les patients présentant des anticorps que chez les patients ne présentant pas d'anticorps, qui prenaient la dose recommandée de 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie.
Chez les patients atteints d'arthrite idiopathique juvénile polyarticulaire, des anticorps anti-adalimumab ont été détectés chez 27/171 (15,8%) patients traités à l'adalimumab. Chez les patients ne prenant pas simultanément de méthotrexate, la fréquence était de 22 patients sur 86 (25,6%) contre 5 patients sur 85 (5,9%) prenant l'association adalimumab plus méthotrexate.
Chez 38 patients atteints de rhumatisme psoriasique sur 376 (10%), des anticorps anti-adalimumab ont été détectés pendant le traitement par adalimumab. Chez les patients ne prenant pas simultanément de méthotrexate, la fréquence a atteint 13,5% (24 patients sur 178) contre 7% (14 patients sur 198) prenant l'association adalimumab plus méthotrexate.
Chez 17 patients atteints de spondylarthrite ankylosante sur 204 (8,3%), des anticorps anti-adalimumab ont été détectés pendant le traitement. Chez les patients ne prenant pas simultanément de méthotrexate, la fréquence a atteint 8,6% (16 patients sur 185) contre 5,3% (1 patient sur 19) prenant l'association adalimumab plus méthotrexate.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique traités par l'adalimumab, 7 patients sur 269 (2,6%) pour la maladie de Crohn et 19 patients sur 487 (3,9%) pour la rectocolite hémorragique ont présenté des anticorps anti-adalimumab.
Chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère et traités par adalimumab, le taux de développement des anticorps était de 3,3%.
Chez les patients atteints de psoriasis en plaques qui ont reçu de l'adalimumab en monothérapie de longue durée et qui ont participé à une étude dans laquelle le traitement a été interrompu et repris, la proportion d'anticorps anti-adalimumab après la reprise du traitement était similaire (11 patients sur 482; 2,3%) à la proportion observée avant l'interruption (11 patients sur 590; 1,9%).
Chez les patients atteints d'hidradenite suppurée modérée à sévère traités par adalimumab, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 10 patients sur 99 (10,1%).
Les analyses d'immunogénicité étant spécifiques à chaque produit, la comparaison des nombres d'anticorps avec ceux apparus avec d'autres médicaments doit être interprétée avec précaution.

Surdosage

Aucune toxicité par dépassement de dose n'a été observée au cours des essais cliniques. La dose la plus élevée étudiée a été une application répétée par voie intraveineuse de 10 mg/kg.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AB04
L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain fabriqué dans des cellules CHO par technologie de l'ADN recombinant. Il a été mis au point avec des chaînes lourdes et légères humaines par la méthode «phage display». On obtient ainsi un anticorps doté de régions variables des chaînes lourdes et légères sans séquence peptidique animale, ce qui permet une spécificité pour le facteur de nécrose tumorale (TNF) humain, et doté de régions constantes humaines IgG1 (chaîne lourde) et kappa (chaîne légère). L'adalimumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au facteur de nécrose tumorale soluble (TNF-α), mais pas à la lymphotoxine (TNF-β). Il comporte 1330 acides aminés et son poids moléculaire est de 148 kilodaltons environ.
Mécanisme d'action
L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF et neutralise la fonction biologique du TNF par inhibition de son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 à la surface des cellules. Le TNF est une cytokine naturelle importante pour les réponses inflammatoires et immunitaires normales. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), on observe des concentrations élevées de TNF dans le liquide synovial, qui jouent un rôle important aussi bien dans le cadre de l'inflammation pathologique que dans le cadre de la destruction de l'articulation, signes caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde.
L'adalimumab module aussi des réactions biologiques provoquées ou régulées par le TNF, entre autres les modifications des concentrations en molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1, avec une CI50 de 1-2× 10-10 M).
Pharmacodynamique
Après un traitement par adalimumab, on observe, par rapport aux valeurs initiales, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une régression plus rapide des valeurs des paramètres de la phase aiguë de l'inflammation (protéine C réactive (PCR)), vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et cytokines sériques (IL-6). La concentration sérique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3), qui entraînent la dégradation tissulaire responsable de la destruction du cartilage, diminue également après administration d'adalimumab. On constate souvent, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), une anémie légère à modérée, une diminution du nombre de lymphocytes et une augmentation des nombres de neutrophiles et de thrombocytes. Chez les patients traités par adalimumab, on observe généralement une amélioration de ces signes hématologiques d'une inflammation chronique.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique, d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et d'hidrosadénite suppurée après traitement par adalimumab.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution (statistiquement non significative) des cellules exprimant des marqueurs d'inflammation dans le côlon, y compris une diminution significative de l'expression de TNF-α a été observée.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'adalimumab a été étudié chez plus de 3000 patients dans le cadre de toutes les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont été traités sur une période de plus de 60 mois. L'efficacité et la tolérance de l'adalimumab en tant que thérapie de la polyarthrite rhumatoïde ont été étudiées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.
L'étude 1 a permis d'évaluer 271 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus, ne répondant pas au traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre antirhumatismaux de fond, pour lesquels on avait observé une efficacité insuffisante du méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 10 et 25 mg par semaine. Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Pendant 24 semaines, les patients ont reçu, toutes les deux semaines, des doses de 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab ou un placebo.
L'étude 2 a permis d'évaluer 544 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus et n'ayant pas répondu à un traitement comportant au moins un antirhumatismal de fond. Les patients présentaient ≥10 articulations enflées et ≥12 articulations sensibles à la pression et ils avaient également été diagnostiqués selon les critères de l'ACR. Pendant 26 semaines, les patients ont reçu par injection sous-cutanée 20 ou 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en alternance avec un placebo la semaine suivante, ou un placebo chaque semaine. Le placebo a été administré chaque semaine au même moment. Les patients ne suivaient aucun traitement d'appoint par agents antirhumatismaux de fond.
L'étude 3 a permis d'évaluer 619 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus, pour lesquels le méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, avait eu une efficacité insuffisante et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 12,5 et 25 mg par semaine. À la différence de l'étude 1, l'inclusion des patients de l'étude 3 ne supposait pas obligatoirement l'échec d'un traitement par des antirhumatismaux de fond (méthotrexate exclus). Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'ACR. Cette étude comprenait trois groupes. Le groupe 1 a reçu une injection de placebo chaque semaine pendant 52 semaines. Le deuxième groupe a reçu 20 mg d'adalimumab chaque semaine pendant 52 semaines. Le troisième groupe a reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines et une injection de placebo la semaine suivante. Enfin, 457 patients ont été inclus sur une période supplémentaire de 5 ans au maximum en ouvert pendant laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
L'étude 4 a permis d'évaluer 636 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus. Ces patients remplissaient les critères diagnostiques de polyarthrite rhumatoïde de l'ACR depuis au moins trois mois et présentaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. Ces patients soit n'avaient jamais été traités par antirhumatismaux de fond soit pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique en cours, à condition qu'il ait été stable depuis au moins 28 jours. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement 40 mg d'adalimumab ou placebo toutes les deux semaines, pendant 24 semaines.
Dans l'étude 5 concernant la polyarthrite rhumatoïde précoce, 525 patients adultes (≥18 ans) atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère précoce (durée de la maladie inférieure à 3 ans), et n'ayant pas été traités par méthotrexate, ont été étudiés. Dans cette étude, l'efficacité de l'adalimumab associé au méthotrexate a été comparée au méthotrexate en monothérapie en ce qui concerne la réduction de signes, les symptômes et la progression des lésions articulaires lors de polyarthrite rhumatoïde. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement adalimumab 40 mg toutes les deux semaines associé au méthotrexate ou dans le groupe traité par méthotrexate toutes les deux semaines en monothérapie. La période du traitement a été de 104 semaines.
Les résultats de ces cinq études ont été exprimés sous la forme du pourcentage de patients présentant une amélioration de leur polyarthrite rhumatoïde selon les critères de réponse de l'ACR. Le critère primaire des études 1, 2 et 3 et le critère secondaire de l'étude 4 étaient le pourcentage de patients ayant atteint un taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 ou 26. Le premier objectif de l'étude 5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde précoce a été de déterminer le pourcentage de patients atteignant une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études 3 et 5 ont défini comme premier objectif supplémentaire un retard de développement de la maladie (constaté par radiographie) à la semaine 52. Dans l'étude 3, les changements de la qualité de vie ont été également étudiés en tant que critère d'évaluation principal.
Taux de réponse selon l'ACR
Le pourcentage de patients traités par adalimumab ayant atteint des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 a été similaire dans les études 1, 2, 3 et 4. Les résultats pour la dose de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2: Taux de réponse ACR au cours des études contrôlées par placebo (en pourcentage des patients)

a Étude 1 après 24 semaines, étude 2 après 26 semaines et étude 3 après 24 et 52 semaines.
b 40 mg d'adalimumab, toutes les deux semaines
c MTX = méthotrexate
* p<0,01, adalimumab vs placebo
S.O. = Sans objet
Les patients ayant reçu, au cours de l'étude 2, 40 mg d'adalimumab par semaine, ont atteint au bout de 6 mois des taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 statistiquement significatifs à hauteur de 53,4%, 35,0% et 18,4%.
Au cours des études 1-4, une amélioration de toutes les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR a été observée en comparaison avec le placebo au bout de 24 et 26 semaines (nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, évaluation de l'activité de la maladie et des douleurs par le médecin et le patient, évaluation en fonction de l'indice d'invalidité (HAQ) et concentrations de PCR [mg/dl]). Au cours de l'étude 3, ces améliorations se sont aussi maintenues pendant 52 semaines. De plus, les taux de réponse selon les critères de l'ACR ont été maintenus jusqu'à la semaine 104 pour la majorité des patients participant à la période supplémentaire en ouvert. Les résultats à deux ans de l'étude montrent que chez 24% des patients traités par adalimumab, un effet clinique, défini comme un taux de réponse ACR 70 maintenu pendant 6 mois, a pu être obtenu. Un effet clinique durable jusqu'à 5 ans a pu être démontré pendant les phases non contrôlées de l'étude III. Le taux de réponse ACR observé à la semaine 52 a pu être maintenu lorsque l'adalimumab a été administré sans interruption pendant 5 ans, avec un taux de réponse ACR 20 de 75,5% dans le sous-groupe de 220 patients évalués après 5 ans. Le taux de réponse ACR 70 après 5 ans était de 34,7%. Chez 25,7% des patients, la dose de méthotrexate administrée simultanément a pu être réduite sans diminution de l'effet clinique; le même phénomène a été observé pour les corticostéroïdes chez 29,9% de ces mêmes patients.
La figure 1 suivante illustre la persistance du taux de réponse ACR 20 obtenu avec l'adalimumab au cours de l'étude 3. Dans le cadre de cette étude, 84,7% des patients ayant atteint un taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 l'ont maintenu jusqu'à la semaine 52.
Figure 1: Taux de réponse ACR 20 sur 52 semaines pendant l'étude 3

Au cours de l'étude 4, les taux de réponse ACR 20 des patients traités par adalimumab plus le traitement standard ont été meilleurs de manière statistiquement significative que ceux des patients prenant un placebo plus le traitement standard (p<0,001).
Dans les quatre études, les patients traités par adalimumab ont atteint les taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 plus rapidement et plus souvent que les patients recevant le placebo. Au cours de l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée pour les taux de réponse ACR20 à la semaine 1 (premier examen de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (26,0%) ou recevant un placebo (5,0%). Des différences statistiquement significatives des taux de réponse ACR 20 ont aussi été observées au cours des études 2, 3 et 4 à la semaine 2 (premier examen de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (respectivement 36,4%, 29,1% et 33,7%) et les patients recevant le placebo (respectivement 7,3%, 13,0% et 8,6%). On a obtenu un tableau similaire au cours des quatre études pour le temps écoulé jusqu'à ce que les premiers taux de réponse ACR 50 et ACR 70 soient atteints.
Pour quelques patients, ne prenant pas simultanément du méthotrexate, une augmentation de la fréquence d'administration d'adalimumab à 40 mg par semaine pourrait apporter un bénéfice supplémentaire. Cette observation a été faite lors d'une étude en ouvert à long terme pendant laquelle la fréquence d'administration a été augmentée pour les patients ne répondant que partiellement au traitement, de 40 mg toutes les deux semaines à 40 mg par semaine.
Dans l'étude 5, la thérapie associant l'adalimumab et le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce et n'ayant pas été traités par méthotrexate, a entraîné un taux de réponse rapide et significativement plus élevé à la semaine 52 qu'avec le méthotrexate en monothérapie, avec un taux de réponse maintenu jusqu'à la semaine 104 (voir Tableau 3).
Tableau 3: Taux de réponse ACR dans l'étude 5 (en pourcentage du nombre de patients)

* p<0,05, adalimumab/méthotrexate versus méthotrexate pour ACR 20
* p<0,001, adalimumab/méthotrexate versus méthotrexate pour ACR 50 et 70
Tous les critères de réponse ACR ont montré une amélioration à la semaine 52 sous traitement adalimumab/méthotrexate, maintenue jusqu'à la semaine 104. Au cours de l'étude sur deux ans, 48,5% des patients ayant été traités par l'association adalimumab/méthotrexate ont atteint une réponse clinique majeure (ACR 70 pendant six mois). En comparaison, 27,2% des patients traités par méthotrexate en monothérapie (p<0,001) ont atteint ces résultats.
Tableau 4: Taux de réponse DAS28 dans l'étude 5 en cas de polyarthrite rhumatoïde précoce

* p<0,001, adalimumab/méthotrexate versus méthotrexate
Réponse radiologique
Au cours de l'étude 3, dans laquelle les patients traités par adalimumab étaient en moyenne atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis environ 11 ans, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en fonction du changement du score global de Sharp (SST) modifié et de ses composantes, le score d'érosion et le joint space narrowing score = JSN (score évaluant l'amincissement de l'espace articulaire). Une différence statistiquement significative a été observée au bout de 6 mois et s'était maintenue jusqu'au mois 12 pour le changement du score global de Sharp modifié ainsi que pour le score d'érosion. Après 52 semaines, les patients traités par adalimumab/méthotrexate présentaient moins de modifications radiologiques que les patients traités par le méthotrexate seul. Cet effet de ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu pendant 5 ans.
Parmi les patients initialement traités par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, 55% ont subi un examen radiologique après 5 ans. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu, et, chez 50% de ces patients, la progression des lésions structurelles a pu être complètement arrêtée, ce qui se manifeste par une modification du score TSS de zéro ou moins. Les patients ayant été traités par méthotrexate pendant la phase en double aveugle de l'étude ont présenté une progression minimale des lésions structurelles lorsqu'ils ont été traités par adalimumab pendant la partie en ouvert de l'étude.
Tableau 5: Modification radiologique sur 12 mois pour l'étude 3 avec traitement de fond par méthotrexate

a 40 mg, administrés toutes les deux semaines
b sur la base des valeurs moyennes, mesurées par le SST
Dans l'étude 5 portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, les patients traités par adalimumab avaient une durée de maladie moyenne inférieure à 9 mois et n'avaient auparavant pas été traités par méthotrexate. Les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie grâce au Total Sharp Score modifié. Les résultats après 52 semaines sont décrits dans le Tableau 6. Un changement statistiquement significatif concernant le Total Sharp Score modifié et le score d'érosion a été constaté à la semaine 52 et a été maintenu jusqu'à la semaine 104.
Tableau 6: Différences moyennes radiologiques à la semaine 52 dans l'étude 5

* Comparaison entre adalimumab/méthotrexate et méthotrexate au moyen du test U de Mann-Whitney
Le pourcentage de patients sans progression radiologique de la maladie (accroissement par rapport aux valeurs initiales dans le Total Sharp Score modifié ≤0,5) était significativement plus élevé sous adalumimab/méthotrexate en association comparé au méthotrexate en monothérapie à la semaine 52 (respectivement 63,8% et 37,4%, p <0,001) et à la semaine 104 (respectivement 61,2% et 33,5%, p <0,001).
Dans le cadre de la période supplémentaire en ouvert de l'étude 3, 77% des patients à l'origine traités par adalimumab ont été évalués par radiographie au bout de deux ans. L'inhibition de la progression des lésions structurelles a été maintenue. 54% des patients étudiés ne présentaient pas de progression des lésions structurelles, ce qui se reflétait par une modification du SST de 0 ou inférieure.
Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps
Pour l'évaluation de la qualité de vie en rapport avec l'état de santé, critère de l'étude 3 après 52 semaines, l'indice d'invalidité contenu dans le Health Assessment Questionnaire (HAQ = questionnaire d'évaluation de l'état de santé) a été utilisé au cours des quatre études adéquates et bien contrôlées. Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'indice d'invalidité HAQ ont été observées pour l'ensemble des doses/traitements par adalimumab en comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et les valeurs après 6 mois. Au cours de l'étude 3, l'amélioration moyenne (IC) du HAQ entre la situation initiale et la semaine 52 a été de -0,60 (-0,65, -0,55) pour les patients traités par adalimumab/méthotrexate et de -0,25 (-0,33, -0,17) chez les patients traités par placebo/méthotrexate (p <0,001). Chez 82% des patients traités par adalimumab/méthotrexate, et pour lesquels une amélioration de 0,5 ou plus au questionnaire HAQ a été obtenue à la semaine 52, cette amélioration a été maintenue jusqu'au mois 60 de l'extension en ouvert.
Dans l'étude 5, étude contrôlée portant sur le traitement de la polyarthrite rhumatoïde précoce en comparaison avec le méthotrexate, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et de la composante physique du SF36 à la semaine 52 était plus importante (p <0,001) sous l'association adalimumab/méthotrexate que sous le méthotrexate en monothérapie et a été maintenue jusqu'à la semaine 104.
Par ailleurs, la qualité de vie globale en rapport avec l'état de santé a été évaluée dans les quatre études adéquates et bien contrôlées à l'aide du Short Form Health Survey (SF36 = analyse rapide de l'état de santé). Dans les quatre études, des améliorations supérieures, statistiquement significatives, des scores résumés pour les composantes physiques du questionnaire SF36 ont été observées pour l'ensemble des doses/fréquences d'injection d'adalimumab en comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6, et ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Les scores résumés des composantes mentales du questionnaire SF36 dans les études 2 et 4 ont été également plus élevés, et ce de manière statistiquement significative, au mois 6 pour l'adalimumab en comparaison avec le placebo. Une amélioration supérieure statistiquement significative des scores de douleur et de vitalité du questionnaire SF36 a été observée dans les quatre études pour la dose de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6. Ces résultats ont été renforcés par les scores atteints dans le cadre du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques), selon lesquels, pour les trois études analysées, une diminution significative de la fatigue s'est produite au mois 6, qui a été maintenue jusqu'à la semaine 52 dans l'étude 3. Le score SF36 a été calculé jusqu'à la semaine 156 (3 ans), et l'amélioration a été maintenue pendant cette période pour les patients restés dans l'étude.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (âgés de 4 à 17 ans) présentant une AJI polyarticulaire. Pour l'analyse, les patients ont été stratifiés en deux groupes: patients traités par méthotrexate (MTX) et ceux non traités par MTX. Les patients ont reçu des doses stables d'AINS et/ou de prednisone (≤0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert («open-label lead-in», OL LI), tous les patients ont reçu 24 mg/m2 d'adalimumab, jusqu'à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant 16 semaines. Le tableau 7 présente la distribution des patients.
Tableau 7 Distribution des patients par âge et doses d'adalimumab reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert

Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique à la semaine 16 ont été randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ont reçu soit de l'adalimumab (24 mg/m2 jusqu'à un maximum de 40 mg) soit le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines maximum ou jusqu'à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d'au moins 30% d'au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d'au moins deux articulations actives et une amélioration supérieure à 30% d'un critère seulement sur les six. Après 32 semaines ou au moment d'une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase d'extension en ouvert.
Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, 94,1% (80 sur 85) des patients sous traitement combiné d'adalimumab et MTX et 74,4% (64 sur 86) des patients sous adalimumab en monothérapie ont obtenu une réponse ACR 30 à la semaine 16. Les résultats de la période en double aveugle sont exposés dans le tableau 8.
Tableau 8: Réponse ACR 30 pédiatrique dans l'étude de l'AJI
Résultats d'efficacité

a Réponses ACR 30/50/70 pédiatriques à la semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients sous placebo
b p = 0,015
c p = 0,031
Chez les sujets qui avaient répondu à la semaine 16 (n = 144), les réponses ACR 30/50/70/90 pédiatriques ont été maintenues pendant des durées allant jusqu'à six ans dans la phase d'extension en ouvert chez les patients qui avaient reçu de l'adalimumab pendant toute l'étude. Au total, 19 patients (11 du groupe d'âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d'âge de 13 à 17 ans en début d'étude) ont été traités pendant 6 ans ou plus.
Les réponses globales ont été supérieures et le nombre de patients ayant développé des anticorps a été plus faible avec l'association adalimumab plus MTX qu'avec l'adalimumab en monothérapie. En tenant compte de ces résultats, l'adalimumab est recommandé en association avec le MTX. L'adalimumab en monothérapie n'est recommandé que chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Rhumatisme psoriasique
L'efficacité de l'adalimumab a été étudiée chez 413 patients. Dans l'étude principale, 313 patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique modéré à sévère, n'ayant pas répondu suffisamment à la thérapie non stéroïdienne anti-inflammatoire, ont été traités. 158 (50,5%) des patients prenaient du méthotrexate au moment de la randomisation. L'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines sur une période de 24 semaines. Après la fin des études, 383 patients ont été inclus dans une période d'extension en ouvert pendant laquelle l'adalimumab a été administré toutes les deux semaines. 382 des patients inclus ont été traités par adalimumab au moins au début de cette extension. Concernant les patients évaluables à 48 et 144 semaines, voir plus bas.
Taux de réponse ACR et PASI
Le tableau 9 montre que l'adalimumab a été significativement plus efficace que le placebo dans tous les paramètres du développement de la maladie (p <0,001). Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par adalimumab, on note une efficacité clinique dès le premier contrôle (2 semaines); cette efficacité est significative après 12 semaines et a été maintenue pendant les 24 semaines de traitement.
Les patients chez lesquels au moins 3% de la surface corporelle était atteinte de psoriasis ont été évalués d'après le Psoriatic Area and Severity Index (PASI). Les lésions cutanées dues au psoriasis se sont améliorées chez ces patients par rapport au placebo, selon le PASI.
Le taux de réponse était comparable lors du traitement avec ou sans méthotrexate.
Les taux de réponse ACR se sont maintenus pendant la période d'étude supplémentaire en ouvert jusqu'à 136 semaines.
Tableau 9: Taux de réponse ACR et PASI dans une étude contrôlée par placebo chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique (en pourcentage du nombre de patients)

* p <0,001 pour toutes les comparaisons d'adalimumab et du placebo
Dans les études portant sur le rhumatisme psoriasique, les modifications radiologiques ont été évaluées. Des radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été réalisées au début de l'étude (situation initiale) et à la semaine 24 de la période en double aveugle pendant laquelle les patients ont reçu soit l'adalimumab soit un placebo, ainsi qu'à la semaine 48, pendant laquelle tous les patients recevaient l'adalimumab. Un score de Sharp global modifié (mTSS) incluant les articulations interphalangiennes distales (différent du score total de Sharp pour la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
Comparativement au placebo, l'adalimumab a réduit la vitesse de progression des lésions articulaires périphériques. Une modification du score de Sharp global modifié de 0,8 ± 2,5 (moyenne ± ET) par rapport à la valeur initiale a été observée dans le groupe placebo (à la semaine 24), contre 0,0 ± 1,9 dans le groupe adalimumab (à la semaine 48, n= 133; p <0,001).
84% des patients qui ont été traités par adalimumab et qui n'ont présenté aucune progression radiologique entre la situation initiale et la semaine 48 (n=102) n'ont pas non plus présenté de progression radiologique jusqu'à la semaine 144.
L'évaluation de l'indice d'invalidité HAQ et du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) a montré, dans le groupe de patients traités par adalimumab, une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles physiques à la semaine 24 comparativement aux patients traités par placebo.
L'amélioration des capacités fonctionnelles physiques s'est maintenue au cours de la période d'étude supplémentaire en ouvert, jusqu'à la semaine 136.
Maladie de Crohn
La sécurité et l'efficacité d'une dose multiple d'adalimumab ont été étudiées chez plus de 1500 patients atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn (indice d'activité de Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 et ≤450) dans le cadre d'études randomisées contrôlées par placebo en double-aveugle. L'administration simultanée d'aminosalicylates, de corticostéroïdes ou d'immunomodulateurs en dosage constant était permise, et l'une de ces substances au moins a été administrée à 80% des patients.
La progression vers une rémission clinique (définie comme étant CDAI <150) a été évaluée dans le cadre de deux études (CLASSIC I et GAIN). 299 patients n'ayant pas reçu de traitement par antagonistes du TNF au préalable, répartis par randomisation dans quatre groupes de traitement, ont participé à l'étude CLASSIC I; un placebo a été administré au groupe placebo à la semaine 0 et 2, le groupe 160/80 a reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, le groupe 80/40 a été traité par 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et le groupe 40/20 a été traité par 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. L'étude GAIN regroupait 325 patients qui soit ne réagissaient plus à infliximab, soit ne le supportaient pas, et qui ont été randomisés avant de recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, soit un placebo aux semaines 0 et 2.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans le cadre de l'étude CHARM. Celle-ci portait sur 854 patients qui ont reçu en ouvert 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, soit 40 mg toutes les semaines, soit un placebo. L'étude a duré au total 56 semaines. Les patients présentant une réaction clinique (diminution de CDAI ≥70) à la semaine 4 (séparés de ceux qui ne présentaient aucune réaction clinique à la semaine 4) ont été réunis pour faire l'objet d'une analyse. Une réduction des corticostéroïdes était permise après la semaine 8.
Résultats cliniques
En comparaison avec le placebo, un pourcentage plus élevé statistiquement significatif des groupes traités par 160/80 mg d'adalimumab a atteint, dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN, une rémission clinique à la semaine 4, indépendamment du fait que les patients aient suivi au préalable un traitement par antagonistes TNF ou aient déjà subi un traitement par infliximab (voir tableau 10).
Tableau 10: Apparition d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)

Toutes les valeurs p sont des comparaisons par paires de parts pour adalimumab contre placebo.
* p<0,001
** p<0,01
58% (499/854) des patients participant à l'étude CHARM ont montré une réaction clinique à la semaine 4 et ont été évalués dans le cadre de l'analyse primaire. 48% des patients qui présentaient une réaction clinique à la semaine 4 avaient reçu au préalable une autre thérapie anti-TNF. Aux semaines 26 et 56, un pourcentage plus élevé statistiquement significatif des groupes recevant une thérapie de maintien par adalimumab et ayant affiché une réaction clinique à la semaine 4 a atteint une rémission clinique, en comparaison au groupe bénéficiant d'une thérapie de maintien par placebo. Par ailleurs, toujours en comparaison au groupe ayant reçu une thérapie de maintien par placebo, on a observé que dans les groupes ayant été traités avec une thérapie de maintien par adalumimab et ayant bénéficié au début du traitement simultanément de corticostéroïdes, le pourcentage de patients avec une rémission clinique et en mesure d'interrompre l'administration de corticostéroïdes pendant au moins 90 jours aux semaines 26 et 56 était statistiquement significativement plus élevé (voir tableau 11).
Une analyse post hoc indique que les hospitalisations liées à la maladie et les opérations intra-abdominales avaient connu une diminution statistiquement significative durant la phase en double aveugle sous adalimumab, par rapport à la phase sous placebo.
Tableau 11: Maintien de la rémission et de la réaction cliniques (en pourcentage de patients)

* p<0,001 pour l'adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)
** p<0,002 pour l'adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)
a Parmi ceux ayant reçu des corticostéroïdes en situation initiale
Les résultats de rémission clinique présentés dans le tableau 12 sont restés relativement constants, en dépit d'une exposition préalable contre les antagonistes TNF.
Parmi les patients qui ont affiché une réaction à la semaine 4 et atteint une rémission au cours de l'étude, les patients issus des groupes de thérapie de maintien par adalimumab ont pu maintenir cette rémission significativement plus longtemps que les patients issus du groupe de thérapie de maintien par placebo (voir figure 2).
Figure 2: Jours de rémission clinique chez les patients qui ont atteint une rémission clinique durant l'étude CHARM (Intent-to-Treat-Population)

Parmi les patients qui n'affichaient aucune réaction à la semaine 4, on notait une réaction chez 43% des patients issus des groupes de thérapie de maintien par adalimumab jusqu'à la semaine 12, contre un taux de 30% chez les patients issus du groupe de thérapie de maintien par placebo. Ces résultats permettent de conclure que la poursuite d'une thérapie de maintien jusqu'à la semaine 12 peut présenter un avantage pour certains patients qui n'avaient affiché aucune réaction à la semaine 4. La poursuite de la thérapie au-delà des 12 semaines n'a conduit à aucune autre réaction significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
117 patients sur 276 de l'étude CLASSIC I et 272 patients sur 777 des études GAIN et CHARM ont continué le traitement par adalimumab pendant au moins 3 ans dans le cadre d'une étude d'extension ouverte. Parmi ces deux groupes, respectivement 88 et 189 patients étaient encore en rémission clinique après 3 ans. Le taux de réponse clinique (RC-100) a été conservé chez respectivement 102 et 233 patients.
Dans l'étude M05-769 (EXTEND) endoscopique, randomisée et contrôlée contre placebo, 135 patients ont été examinés avec comme critère principal la guérison de la muqueuse (définie comme la disparition des ulcérations de la muqueuse). Après une phase d'induction de l'adalimumab de 4 semaines, les patients ont été randomisés. À la semaine 12, 27,4% des patients traités par adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 13,1% de ceux sous placebo (p= 0,056), à la semaine 52, 24,2% des patients sous adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 0% de ceux sous placebo (p <0,001).
Résultats de la perspective des patients/Patient-Reported Outcomes
Le résultat total issu du «questionnaire portant sur les maladies inflammatoires de l'intestin» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), questionnaire spécialement conçu pour la maladie, à la semaine 4, a indiqué une amélioration statistiquement significative, en comparaison au placebo, chez les patients qui avaient été randomisés pour bénéficier d'un traitement par adalimumab 160/80 mg dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN. En comparaison avec le groupe placebo, les groupes traités par adalimumab dans le cadre de l'étude CHARM ont affiché une amélioration statistiquement significative du score total IBDQ par rapport aux valeurs initiales observées dans les semaines 26 et 56.
Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps
La qualité de vie en rapport avec l'état de santé et la capacité fonctionnelle physique ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique à l'aide du Health Assessment Questionnaire (HAQ). Les patients traités par l'adalimumab ont montré, par rapport aux patients traités par placebo, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'indice d'invalidité HAQ entre les valeurs initiales et la semaine 24.
Les résultats du Short Form Health Survey (SF36) renforcent ces résultats avec un Physical Component Summary (PCS) Score ainsi que des Pain and Vitality Domain Scores statistiquement significatifs.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la tolérance de l'adalimumab chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus) présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn chez l'enfant (PCDAI) >30.
Les patients devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un glucocorticoïde et/ou un immunosuppresseur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à l'infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de leur poids initial: 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients pesant ≥40 kg ou 80 mg et 40 mg pour les patients pesant <40 kg.
À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1, en fonction de leur poids à cette date, pour recevoir soit le schéma thérapeutique avec la dose standard: 20 mg toutes les 2 semaines pour les patients de <40 kg et 40 mg pour les patients de ≥40 kg, soit à faible dose: 10 mg toutes les 2 semaines pour les patients de <40 kg et 20 mg pour les patients de ≥40 kg.
Résultats d'efficacité
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un score PCDAI ≤10.
À la semaine 26, les taux de rémission clinique et la réponse clinique (définis comme une réduction du score PCDAI d'au moins 15 points par rapport à la situation initiale) étaient de 38,7% et 59,1% pour la dose standard (N=93) et de 28,4% et 48,4% pour les patients recevant la faible dose (N=95). La différence dans les taux de rémission clinique et de réponse clinique à la semaine 26 n'était pas statistiquement significative (respectivement p=0,075 et p=0,073).
À la semaine 52, les taux de rémission clinique et la réponse clinique étaient de 33,3% et 41,9% pour la dose standard ainsi que de 23,2% et 28,4% pour les patients recevant la faible dose. La différence dans les taux de réponse clinique à la semaine 52 n'était pas statistiquement significative (p=0,038).
Chez les patients recevant la dose standard, 84,8% ont arrêté de prendre des glucocorticoïdes à la semaine 26 et 69,7% à la semaine 52 (N=33). L'arrêt des immunosuppresseurs (à la discrétion du médecin investigateur à la semaine 26 ou après, si le patient répondait aux critères de réponse clinique) était de 30,0% à la semaine 52 (N=60). La fermeture des fistules (définie comme la fermeture de toutes les fistules drainantes à l'inclusion dans l'étude, à au moins 2 visites consécutives au cours de l'étude) était de 46,7% à la semaine 26 et de 40,0% à la semaine 52 pour les patients recevant la dose standard (N=15).
Chez les patients recevant la faible dose, 65,8% ont arrêté de prendre des glucocorticoïdes à la semaine 26 et 60,5% à la semaine 52. L'arrêt des médicaments immunosuppresseurs était de 29,8% à la semaine 52 (N=57). La fermeture des fistules était de 38,1% à la semaine 26 et de 23,8% à la semaine 52 chez les patients recevant la faible dose (N=21).
Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle et de la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y compris IMPACT III).
Rectocolite hémorragique
La sécurité et l'efficacité ont été évaluées chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score endoscopique de 2 à 3) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. L'administration simultanée au long cours avec des aminosalicylates, des glucocorticoïdes et/ou des substances immunomodulantes était autorisée.
L'induction d'une rémission clinique (définie par le score Mayo ≤2 sans sous-cote >1) a été étudiée chez 390 inhibiteurs du TNF chez des patients naïfs ayant reçu soit un placebo, soit de l'adalimumab 160 mg/80 mg ou de l'adalimumab 80 mg/40 mg à la semaine 0 et 2, suivi d'un placebo ou de 40 mg d'adalimumab aux semaines 4 et 6. Pendant la phase de maintien qui a suivi, tous les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
À la semaine 8, une dose d'induction de 160 mg/80 mg d'adalimumab a permis d'obtenir une rémission clinique chez 18% des patients sous adalimumab contre 9% sous placebo (p=0,031). Aucune supériorité statistiquement significative de l'adalimumab (10%, p=0,833) n'a été observée avec la dose d'induction de 80 mg/40 mg.
L'efficacité pendant la phase d'induction et de maintien (52 semaines au total) a été comparée chez 248 patients recevant 160 mg/80 mg/40 mg toutes les 2 semaines contre 246 patients sous placebo. Aux semaines 8 et 52, 16,5% (p=0,019) et 17,3% (p=0,004) des patients sous adalimumab contre 9,3% et 8,5% des patients sous placebo étaient en rémission. Les taux de réponse durable, de rémission et de cicatrisation des muqueuses sont résumés dans le tableau 12:
Tableau 12
Réponse durable, rémission et cicatrisation de la muqueuse dans l'étude II sur la RH
Pourcentage des patients (intervalle de confiance à 95%)

a intervalle de confiance pour la proportion basée sur une approximation normale de la distribution binomiale
Rémission clinique signifie un score Mayo ≤2 sans aucun sous-score >1;
* p <0,05 pour l'adalimumab versus placebo
** p <0,001 pour l'adalimumab versus placebo
La cicatrisation des muqueuses signifie un sous-score d'endoscopie de 0 ou 1
La réponse signifie une réduction du score Mayo de ≥3 points et ≥30% par rapport à la situation initiale et un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1 ou sa réduction de ≥1 point par rapport à la situation initiale.
Sur les 125 patients qui ont répondu à la semaine 8, 59 (47%) montraient encore une réponse à la semaine 52, 36 (29%) étaient en rémission, 51 (41%) présentaient une cicatrisation des muqueuses et 18 (20% des 90 patients ayant répondu à la semaine 8 et ayant reçu un traitement par stéroïdes en situation initiale) étaient en rémission sans stéroïdes pendant ≥90 jours.
Une réduction statistiquement significative du taux d'hospitalisation toutes causes confondues ainsi que de la rectocolite hémorragique a été observée dans l'analyse globale des deux études sur la rectocolite hémorragique.
Dans l'étude II sur la rectocolite hémorragique, le traitement anti-TNF à l'infliximab avait déjà échoué chez près de 40% des patients. L'efficacité de l'adalimumab chez ces patients était moindre versus celle chez les patients naïfs d'anti-TNF. Dans ce sous-groupe, une rémission a été obtenue à la semaine 52 avec l'adalimumab à 10% contre 3% avec le placebo (p=0,039).
Les patients des études I et II sur la rectocolite hémorragique avaient la possibilité de poursuivre leur traitement dans le cadre de l'étude ouverte à long terme (UC-III). 3 ans après le traitement par l'adalimumab, 75% (301/402) des patients étaient toujours en rémission clinique selon le score Mayo partiel.
Une amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score global spécifique à la maladie de l'IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), a été obtenue à la semaine 52 par rapport au placebo (p=0,007).
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
L'efficacité de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines par voie sous-cutanée a été étudiée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées par placebo pendant 24 semaines chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (valeurs d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (valeurs initiales moyennes de 6,3 aussi bien dans le groupe adalumimab que dans le groupe placebo) n'ayant pas répondu suffisamment au traitement courant. 79 patients (20,1%) ont reçu simultanément un agent antirhumatismal de fond et 37 patients (9,4%) des glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d'une période supplémentaire en ouvert de jusqu'à 28 semaines pendant laquelle les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée toutes les deux semaines.
Dans l'étude de plus grande ampleur avec 315 patients, les résultats ont montré des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante chez les patients ayant reçu adalimumab, par rapport aux patients sous placebo. Une réponse significative a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.
Les taux de réponse selon l'Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 ont été atteints à la semaine 12 chez 58%, 38% et 23% des patients sous adalimumab, contre 21%, 10% et 5% des patients sous placebo (p <0,001 adalimumab contre placebo). Une réponse relativement comparable a été constatée à la semaine 24.
Comme le BASDAI a permis de le constater, le traitement par adalimumab a entraîné une amélioration des signes et symptômes. Chez 45% des patients traités avec adalimumab, une réduction d'au moins 50% des valeurs initiales BASDAI a été atteinte à la semaine 12, contre 16% des patients traités par placebo (p<0,01). Des résultats comparables ont été constatés à la semaine 24.
De plus, l'écart moyen des taux initiaux de la protéine C-réactive (CRP) à la semaine 12 pour le traitement par adalumimab (-1,3 mg/dl) était plus importante que celui sous placebo (-0,1 mg/dl), (p <0,001).
Des résultats comparables (pas tous statistiquement significatifs) ont été observés dans une étude plus réduite, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, portant sur 82 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active.
Dans les études portant sur la spondylarthrite ankylosante, les résultats rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du Generic Health Status Questionnaire Short Form 36 (SF36) et du Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL). Des améliorations significatives plus importantes de l'ASQoL et des paramètres physiques (physical components) du SF36 chez les patients traités par adalimumab par rapport aux patients du groupe placebo ont été observées à la semaine 12 et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
Psoriasis
L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été examinées au cours d'études randomisées en double aveugle bien contrôlées, menées sur plus de 1600 patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, ayant 18 ans ou plus et candidats à un traitement systémique ou une photothérapie.
Dans l'étude 1, 1212 patients atteints de psoriasis en plaques chronique sur ≥10% de leur surface corporelle (Body Surface Area, BSA) et présentant un score PASI (Psoriatic Area and Severity Index) ≥12, ont été évalués sur trois périodes de traitement. Sur la période A, les patients ont reçu par voie sous-cutanée le placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Les patients ayant obtenu au bout de 16 semaines au minimum une réponse PASI 75, définie comme une amélioration d'au moins 75% du score PASI par rapport à la valeur initiale, ont poursuivi leur traitement en ouvert sur la période B supplémentaire. Ils ont alors reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines. Après 17 semaines de traitement en ouvert, les patients ayant conservé au minimum une réponse PASI 75 à la semaine 33 et ayant reçu un traitement actif pendant la période A, sont passés à la période de traitement C. Ils ont alors reçu 40 mg d'adalimumab ou un placebo toutes les 2 semaines pendant 19 semaines supplémentaires. Le score PASI initial moyen était de 18,9 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA (Physician's Global Assessment) initial pour tous les groupes allait de «modéré» (52,6%) à «sévère» (41,3%) et «très sévère» (6,1%).
L'étude 2 a comparé l'efficacité et la sécurité de l'adalimumab versus méthotrexate et placebo sur 271 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA de 10% et un score PASI ≥10. Pendant 16 semaines, les patients ont reçu un placebo, du méthotrexate (7,5-20 mg) ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Le score PASI initial moyen était de 19,7 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA initial allait pour tous les groupes de «léger» (0,4%) à «modéré» (47,8%), «sévère» (45,6%) et «très sévère» (6,3%).
1469 patients des études de phase II et de phase III ont été recrutés dans une étude d'extension ouverte en trois phases avec une phase de poursuite du traitement (104-252 semaines), une phase d'interruption du traitement (jusqu'à la rechute ou 52 semaines maximum) et une nouvelle phase de traitement ultérieur (16 semaines).
Dans l'étude 3, 148 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA ≥5% ont été évalués pendant au moins 1 an. Les patients ont reçu un placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab chaque semaine à partir de la semaine 1.
Résultats cliniques
Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 était le pourcentage de patients ayant atteint à la semaine 16 (études 1 et 2) ou à la semaine 12 (étude 3) une réduction de leur score PASI d'au moins 75% par rapport à la valeur initiale (PASI 75). Les études 1–3 menées sur le psoriasis ont également porté entre autres sur le score PGA et d'autres valeurs PASI.
Étude 1: Outre le critère d'évaluation primaire précédent, l'étude 1 avait en tant que critère d'évaluation primaire supplémentaire la diminution de réponse appropriée après la semaine 33 et à ou avant la semaine 52. La diminution du taux de réponse appropriée est définie comme une réponse < PASI 50 par rapport à la valeur initiale, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33.
Des données contrôlées portant sur un traitement par adalimumab versus placebo sont disponibles pour une durée de traitement de 52 semaines. Dans une étude comparative contrôlée par placebo, menée auprès des patients ayant obtenu sous adalimumab une disparition prolongée des troubles à la semaine 33, 95,1% des patients poursuivant le traitement par adalumimab sont restés sans récidive jusqu'à la semaine 52, contre 71,6% des patients sous placebo (c'est-à-dire après l'arrêt d'administration de l'adalimumab à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et étant ensuite recrutés dans la période d'extension en ouvert, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 après respectivement 12 et 24 semaines de thérapie active.
Cette réponse tardive après récidive est probablement liée à une évolution sévère du psoriasis dans ce sous-groupe de patients.
Dans les études 1 et 2 sur le psoriasis, plus de patients traités par adalimumab ont atteint à la semaine 16 une réduction d'au moins 75% par rapport au score PASI initial que les patients sous placebo. D'autres paramètres cliniques significatifs incluant le score PASI 100 (par ex. disparition complète des signes cutanés du psoriasis) et le score PGA «sans ou minime» ont été également améliorés par rapport au placebo.
Étude 2: Dans l'étude 2 sur le psoriasis, les patients recevant l'adalimumab ont présenté de meilleurs résultats pour les scores PASI 75, PASI 100 et PGA «sans ou minime» que les patients sous méthotrexate.
Tableau 13: Psoriasis étude 1
Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

a p<0,001, adalimumab vs placebo
Tableau 14: Psoriasis étude 2
Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

a p<0,001, adalimumab vs placebo
b p<0,001 adalimumab vs méthotrexate
Étude d'extension: Un total de 233 patients qui avaient montré une réponse PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 et qui avait reçu un traitement en continu par adalimumab pendant 52 semaines dans l'étude 1, ont poursuivi le traitement par adalimumab dans l'étude d'extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA «clear» ou «minimal» chez ces patients étaient respectivement de 74,7% et 59,0% après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (160 semaines au total). Dans une analyse où tous les patients sortis d'essai pour effets indésirables ou pour manque d'efficacité ou pour lesquels la dose a été augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA «clear» ou «minimal» chez ces patients étaient respectivement de 69,6% et 55,7% après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (160 semaines au total).
Dans l'étude d'extension, 347 patients ayant montré une réponse durable ont participé à une analyse d'interruption et reprise du traitement. Durant la période d'interruption de traitement, les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps chez 54,2% (188/347) des patients dans un délai médian de 5 mois environ (régression vers un PGA «modéré» ou plus mauvais). Aucun patient n'a présenté de rebond durant la phase d'interruption de traitement. Au total, 76,5% (218/285) des patients qui sont entrés dans la période de retraitement ont eu une réponse PGA «clear» ou «minimal» 16 semaines après la reprise du traitement, indépendamment du fait qu'ils aient rechuté (69,1% [123/178] ou non (88,8% [95/107]) durant l'interruption de traitement. Un profil de tolérance similaire a été observé durant le retraitement et avant l'interruption de traitement.
Étude 3: Les résultats de l'étude 3 sur le psoriasis confirment l'efficacité démontrée dans les études 1 et 2.
Les patients de l'étude 1 ayant présenté une réponse PASI 75 et étant re-randomisés à la semaine 33 dans le groupe adalimumab, ont présenté avant ou à la semaine 52 une diminution de réponse appropriée inférieure à celle présentée par les patients re-randomisés dans le groupe placebo (4,9% contre 28,4%, p<0,001).
Qualité de vie
Les résultats rapportés par les patients (Patient reported Outcomes, PRO) ont été évalués à l'aide de divers paramètres. La qualité de vie a été déterminée au cours des études 1 et 2 à l'aide de l'indice spécifique de la maladie DLQI (Dermatology Life Quality Index). Dans l'étude 1, les patients sous adalimumab ont présenté aux semaines 4 et 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie, les douleurs et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo. Les résultats DLQI ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.
Dans l'étude 2, les patients sous adalimumab ont présenté à la semaine 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo ou sous méthotrexate, ainsi que des améliorations cliniquement significatives des douleurs comparativement aux patients sous placebo.
La qualité de vie générale en rapport avec l'état de santé a été définie à l'aide du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) dans l'étude 1. Les patients recevant de l'adalimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante des scores SF36 Physical Component Summary (PCS) et Mental Component Summary (MCS).
Hidrosadénite suppurée
La sécurité et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées au cours d'études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo et d'une étude d'extension en ouvert chez 727 patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère. Les patients avaient présenté une contre-indication, une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement antibiotique systémique et étaient au stade II ou III de Hurley avec au moins 3 abcès ou ganglions inflammatoires.
Deux études de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (HS-I et II), portant sur un total de 633 patients adultes, comprenaient chacune une période initiale de traitement de 12 semaines en double aveugle (période A) et une période ultérieure de traitement de 24 semaines en double aveugle (période B). Au cours de la période A, les patients ont reçu de l'adalimumab (160 mg à la semaine 0, 80 mg à la semaine 2 et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à 11) ou un placebo. Après 12 semaines, les patients qui avaient reçu de l'adalimumab dans la période A ont été re-randomisés à l'adalimumab 40 mg toutes les semaines dans la période B, à l'adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines ou au placebo jusqu'à la semaine 35. Les patients qui avaient reçu un placebo au cours de la période A ont été randomisés pour recevoir 40 mg d'adalimumab par semaine (HS-I) ou un placebo (HS-II) au cours de la période B.
Un traitement simultané par antibiotiques oraux était autorisé dans l'étude HS-II.
Les patients des deux études sur l'HS pouvaient participer à une étude d'extension en ouvert lors de laquelle l'adalimumab était administré à raison de 40 mg par semaine. L'exposition moyenne dans toute la population traitée par adalimumab a été de 762 jours. Dans les trois études, les patients ont utilisé des solutions de nettoyage antiseptiques topiques quotidiennes.
Efficacité clinique
La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score de réponse clinique dans l'hidrosadénite suppurée (HiSCR: réduction d'au moins 50% du nombre total d'abcès et de nodules inflammatoires sans augmentation du nombre d'abcès ni du nombre de fistules drainantes par rapport aux valeurs initiales).
À la semaine 12, dans les deux études (HS-I et -II), une proportion significativement plus importante de patients traités par adalimumab ont obtenu une HiSCR par rapport aux patients sous placebo, et dans l'étude HS-II, une proportion significativement plus importante a obtenu une réduction pertinente de la douleur cutanée liée à l'HS (voir tableau 15). Les patients traités à l'adalimumab avaient également un risque de récidive de la maladie considérablement réduit au cours des 12 premières semaines de traitement.
Tableau 15: Études HS I et II − Efficacité à la semaine 12

* P <0,05, *** P <0,001, adalimumab vs placebo
a Parmi tous les patients randomisés.
Chez les patients qui ont reçu l'adalimumab chaque semaine, le taux total de HiSCR a été maintenu jusqu'à la semaine 96.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une absorption lente du principe actif, l'adalimumab. Les concentrations sériques maximales sont atteintes environ cinq jours après administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab calculée à partir de trois études après administration d'une dose unique de 40 mg par voie sous-cutanée s'est élevée à 64%. Les concentrations, après administration d'une dose unique par voie intraveineuse, comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, étaient approximativement proportionnelles à la dose.
Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on peut prévoir l'accumulation d'adalimumab, en fonction de la demi-vie, à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre d'environ 5 µg/ml (sans administration concomitante de méthotrexate) et de 8 à 9 µg/ml (avec administration concomitante de méthotrexate). À l'état d'équilibre, les concentrations sériques d'adalimumab après administration sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines ou chaque semaine augmentent approximativement de manière proportionnelle à la dose.
Pendant la période d'induction, on obtient, avec une dose d'attaque de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivis de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2, un taux sérique minimal d'adalimumab d'environ 12 mcg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Un taux minimal moyen d'environ 7 mcg/ml a été observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui se sont vu administrer une dose de maintien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
Chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique, la dose d'induction de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques résiduelles d'adalimumab d'environ 12 μg/ml pendant la période d'induction. La concentration résiduelle moyenne à l'état d'équilibre pendant la phase de maintien était de 8 μg/ml.
Chez les patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée, la dose de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques résiduelles d'adalimumab d'environ 7 à 8 μg/ml aux semaines 2 et 4. La concentration résiduelle moyenne à l'état d'équilibre de la semaine 12 à la semaine 36 était d'environ 8 à 10 μg/ml pendant l'administration hebdomadaire de 40 mg d'adalimumab.
Distribution
Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une distribution lente du principe actif, l'adalimumab.
Après administration unique par voie intraveineuse de doses comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, le volume de distribution (Vss) s'élève à des valeurs comprises entre 4,7 et 6,0 litres, qui correspondent à une distribution homogène entre les liquides vasculaires et extravasculaires. Les concentrations d'adalimumab dans le liquide synovial observées chez différents patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient comprises entre 31% et 96% des concentrations sériques calculées.
Élimination
Après l'administration par voie intraveineuse de doses uniques comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, la clairance atteint normalement des valeurs inférieures à 12 ml/heure. La demi-vie moyenne s'élève à environ deux semaines. La clairance normalisée du poids corporel entre les patients jeunes et adultes est similaire.
Aucun signe de modification de la clairance n'a été observé dans le cadre d'études à long terme pendant lesquelles le médicament a été administré pendant plus de deux ans.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les évaluations pharmacocinétiques des groupes de patients, qui comprennent des données provenant de plus de 1300 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et de 171 patients atteints d'arthrite idiopathique juvénile (4-17 ans), ont montré une clairance apparente plus élevée avec l'augmentation du poids corporel. La clairance est élevée également en présence d'anticorps contre l'adalimumab. La cinétique de l'adalimumab chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique limitée n'a pas été étudiée.
Enfants et adolescents
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Après administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (jusqu'à un maximum de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire, les concentrations sériques résiduelles moyennes étaient comparables à celle de la dose de 40 mg chez l'adulte (adalimumab en monothérapie 5,6 ± 5,6 µg/ml [CV 102%] et 10,9 ± 5,2 µg/l [CV 47,7%] en combinaison avec le méthotrexate); les valeurs ont été mesurées des semaines 20 à 48.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent
Chez les enfants et les adolescents atteints de MC modérée à sévère, la dose d'induction de l'adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en fonction d'une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d'entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les deux semaines) soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été de 15,7 ± 6,6 g/ml chez les patients de poids ≥40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1 μg/ml (80/40 mh) chez les patients de poids <40 kg.
Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab à la semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6 μg/ml dans le groupe traité à la dose standard et de 3,5 ± 2,2 μg/ml dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez les patients ayant continué à recevoir le traitement par adalimumab toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Chez les patients avec augmentation de la dose (de toutes les deux semaines à toutes les semaines), les concentrations résiduelles sériques moyennes (± ET) de l'adalimumab à la semaine 52 ont été de 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, toutes les semaines) et de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, toutes les semaines).
Les données disponibles concernant l'utilisation de l'adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg sont limitées.
Interactions avec d'autres médicaments
Chez 21 patients suivant un traitement stable par méthotrexate, aucune modification statistiquement significative des profils de concentration sérique de méthotrexate n'a été observée après l'administration d'adalimumab. À l'inverse, le méthotrexate, après administration unique ou multiple, a abaissé la clairance apparente de l'adalimumab de 29% ou 44% (voir «Interactions»).

Données précliniques

Sur la base d'études de la toxicité après administration unique ou répétée ainsi que d'études de génotoxicité, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.
Une étude de toxicité sur le développement périnatal et embryonnaire, menée sur des singes cynomolgus, n'a révélé quasiment aucun effet nocif pour la grossesse et le développement de l'embryon. On a observé chez les fœtus des animaux femelles traités avec 30 et 100 mg/kg un retard de l'ossification plus fréquent que dans le groupe de contrôle. L'administration répétée d'adalimumab a provoqué une accumulation, et le niveau d'exposition des animaux femelles traités était nettement plus élevé que ne pouvait le laisser penser le traitement.
En raison du fait qu'il n'existe aucun modèle adapté d'anticorps ayant une réactivité croisée limitée contre le TNF des rongeurs et du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs, aucune étude de cancérogénicité ni d'évaluation de la fertilité et de la toxicité postnatale de l'adalimumab n'a été entreprise.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune influence de l'adalimumab sur des méthodes diagnostiques n'est connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Le produit ne contient aucun agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution injectable prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après l'ouverture du récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie, le stylo prérempli et le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
Une seringue préremplie ou un stylo prérempli peut être conservé à des températures allant jusqu'à 25 °C pendant 14 jours maximum. La seringue préremplie et le stylo prérempli doivent être protégés de la lumière. Ils seront jetés s'ils ne sont pas utilisés dans un délai de 14 jours, même s'ils ont été conservés au réfrigérateur.
Le flacon ne doit pas être conservé en dehors du réfrigérateur.
Remarques concernant la manipulation
La solution injectable Idacio est conçue pour l'injection par un médecin ou sous sa direction ou supervision. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes la solution injectable Idacio lorsque le médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical de postcure a bien lieu.
Idacio ne doit pas être mélangé avec un autre médicament dans la même seringue.
La solution résiduelle dans le flacon doit être jetée. La solution injectable Idacio ne contenant aucun conservateur, la solution en flacon est à usage unique.
Il est recommandé d'éliminer les restes de médicament non utilisés ou les déchets selon les directives locales en vigueur.

Numéro d’autorisation

66828, 67310, 67311 (Swissmedic).

Présentation

Idacio 40 mg solution injectable en seringue préremplie (B)
2 seringues préremplies, avec 2 tampons d'alcool.
Idacio 40 mg solution injectable en stylo prérempli (B)
2 stylos préremplis avec 2 tampons d'alcool.
Idacio 40 mg/0,8 ml solution injectable en flacon (B)
1 flacon, 1 seringue stérile pour injection, 1 aiguille stérile, 1 adaptateur pour flacon et 2 tampons d'alcool.

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Suisse) AG, 6010 Kriens.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019