Propriétés/Effets

Code ATC: L04AB04
L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain fabriqué dans des cellules CHO par technologie de l'ADN recombinant. Il a été mis au point avec des chaînes lourdes et légères humaines par la méthode «phage display». On obtient ainsi un anticorps doté de régions variables des chaînes lourdes et légères sans séquence peptidique animale, ce qui permet une spécificité pour le facteur de nécrose tumorale (TNF) humain, et doté de régions constantes humaines IgG1 (chaîne lourde) et kappa (chaîne légère). L'adalimumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au facteur de nécrose tumorale soluble (TNF-α), mais pas à la lymphotoxine (TNF-β). Il comporte 1330 acides aminés et son poids moléculaire est de 148 kilodaltons environ.
Mécanisme d'action
L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF et neutralise la fonction biologique du TNF par inhibition de son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 à la surface des cellules. Le TNF est une cytokine naturelle importante pour les réponses inflammatoires et immunitaires normales. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), on observe des concentrations élevées de TNF dans le liquide synovial, qui jouent un rôle important aussi bien dans le cadre de l'inflammation pathologique que dans le cadre de la destruction de l'articulation, signes caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde.
L'adalimumab module aussi des réactions biologiques provoquées ou régulées par le TNF, entre autres les modifications des concentrations en molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1, avec une CI50 de 1-2× 10-10 M).
Pharmacodynamique
Après un traitement par adalimumab, on observe, par rapport aux valeurs initiales, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une régression plus rapide des valeurs des paramètres de la phase aiguë de l'inflammation (protéine C réactive (PCR)), vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et cytokines sériques (IL-6). La concentration sérique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3), qui entraînent la dégradation tissulaire responsable de la destruction du cartilage, diminue également après administration d'adalimumab. On constate souvent, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), une anémie légère à modérée, une diminution du nombre de lymphocytes et une augmentation des nombres de neutrophiles et de thrombocytes. Chez les patients traités par adalimumab, on observe généralement une amélioration de ces signes hématologiques d'une inflammation chronique.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique, d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et d'hidrosadénite suppurée après traitement par adalimumab.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution (statistiquement non significative) des cellules exprimant des marqueurs d'inflammation dans le côlon, y compris une diminution significative de l'expression de TNF-α a été observée.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'adalimumab a été étudié chez plus de 3000 patients dans le cadre de toutes les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont été traités sur une période de plus de 60 mois. L'efficacité et la tolérance de l'adalimumab en tant que thérapie de la polyarthrite rhumatoïde ont été étudiées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.
L'étude 1 a permis d'évaluer 271 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus, ne répondant pas au traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre antirhumatismaux de fond, pour lesquels on avait observé une efficacité insuffisante du méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 10 et 25 mg par semaine. Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Pendant 24 semaines, les patients ont reçu, toutes les deux semaines, des doses de 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab ou un placebo.
L'étude 2 a permis d'évaluer 544 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus et n'ayant pas répondu à un traitement comportant au moins un antirhumatismal de fond. Les patients présentaient ≥10 articulations enflées et ≥12 articulations sensibles à la pression et ils avaient également été diagnostiqués selon les critères de l'ACR. Pendant 26 semaines, les patients ont reçu par injection sous-cutanée 20 ou 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en alternance avec un placebo la semaine suivante, ou un placebo chaque semaine. Le placebo a été administré chaque semaine au même moment. Les patients ne suivaient aucun traitement d'appoint par agents antirhumatismaux de fond.
L'étude 3 a permis d'évaluer 619 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus, pour lesquels le méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, avait eu une efficacité insuffisante et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 12,5 et 25 mg par semaine. À la différence de l'étude 1, l'inclusion des patients de l'étude 3 ne supposait pas obligatoirement l'échec d'un traitement par des antirhumatismaux de fond (méthotrexate exclus). Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'ACR. Cette étude comprenait trois groupes. Le groupe 1 a reçu une injection de placebo chaque semaine pendant 52 semaines. Le deuxième groupe a reçu 20 mg d'adalimumab chaque semaine pendant 52 semaines. Le troisième groupe a reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines et une injection de placebo la semaine suivante. Enfin, 457 patients ont été inclus sur une période supplémentaire de 5 ans au maximum en ouvert pendant laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
L'étude 4 a permis d'évaluer 636 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus. Ces patients remplissaient les critères diagnostiques de polyarthrite rhumatoïde de l'ACR depuis au moins trois mois et présentaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. Ces patients soit n'avaient jamais été traités par antirhumatismaux de fond soit pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique en cours, à condition qu'il ait été stable depuis au moins 28 jours. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement 40 mg d'adalimumab ou placebo toutes les deux semaines, pendant 24 semaines.
Dans l'étude 5 concernant la polyarthrite rhumatoïde précoce, 525 patients adultes (≥18 ans) atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère précoce (durée de la maladie inférieure à 3 ans), et n'ayant pas été traités par méthotrexate, ont été étudiés. Dans cette étude, l'efficacité de l'adalimumab associé au méthotrexate a été comparée au méthotrexate en monothérapie en ce qui concerne la réduction de signes, les symptômes et la progression des lésions articulaires lors de polyarthrite rhumatoïde. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement adalimumab 40 mg toutes les deux semaines associé au méthotrexate ou dans le groupe traité par méthotrexate toutes les deux semaines en monothérapie. La période du traitement a été de 104 semaines.
Les résultats de ces cinq études ont été exprimés sous la forme du pourcentage de patients présentant une amélioration de leur polyarthrite rhumatoïde selon les critères de réponse de l'ACR. Le critère primaire des études 1, 2 et 3 et le critère secondaire de l'étude 4 étaient le pourcentage de patients ayant atteint un taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 ou 26. Le premier objectif de l'étude 5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde précoce a été de déterminer le pourcentage de patients atteignant une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études 3 et 5 ont défini comme premier objectif supplémentaire un retard de développement de la maladie (constaté par radiographie) à la semaine 52. Dans l'étude 3, les changements de la qualité de vie ont été également étudiés en tant que critère d'évaluation principal.
Taux de réponse selon l'ACR
Le pourcentage de patients traités par adalimumab ayant atteint des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 a été similaire dans les études 1, 2, 3 et 4. Les résultats pour la dose de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2: Taux de réponse ACR au cours des études contrôlées par placebo (en pourcentage des patients)

a Étude 1 après 24 semaines, étude 2 après 26 semaines et étude 3 après 24 et 52 semaines.
b 40 mg d'adalimumab, toutes les deux semaines
c MTX = méthotrexate
* p<0,01, adalimumab vs placebo
S.O. = Sans objet
Les patients ayant reçu, au cours de l'étude 2, 40 mg d'adalimumab par semaine, ont atteint au bout de 6 mois des taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 statistiquement significatifs à hauteur de 53,4%, 35,0% et 18,4%.
Au cours des études 1-4, une amélioration de toutes les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR a été observée en comparaison avec le placebo au bout de 24 et 26 semaines (nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, évaluation de l'activité de la maladie et des douleurs par le médecin et le patient, évaluation en fonction de l'indice d'invalidité (HAQ) et concentrations de PCR [mg/dl]). Au cours de l'étude 3, ces améliorations se sont aussi maintenues pendant 52 semaines. De plus, les taux de réponse selon les critères de l'ACR ont été maintenus jusqu'à la semaine 104 pour la majorité des patients participant à la période supplémentaire en ouvert. Les résultats à deux ans de l'étude montrent que chez 24% des patients traités par adalimumab, un effet clinique, défini comme un taux de réponse ACR 70 maintenu pendant 6 mois, a pu être obtenu. Un effet clinique durable jusqu'à 5 ans a pu être démontré pendant les phases non contrôlées de l'étude III. Le taux de réponse ACR observé à la semaine 52 a pu être maintenu lorsque l'adalimumab a été administré sans interruption pendant 5 ans, avec un taux de réponse ACR 20 de 75,5% dans le sous-groupe de 220 patients évalués après 5 ans. Le taux de réponse ACR 70 après 5 ans était de 34,7%. Chez 25,7% des patients, la dose de méthotrexate administrée simultanément a pu être réduite sans diminution de l'effet clinique; le même phénomène a été observé pour les corticostéroïdes chez 29,9% de ces mêmes patients.
La figure 1 suivante illustre la persistance du taux de réponse ACR 20 obtenu avec l'adalimumab au cours de l'étude 3. Dans le cadre de cette étude, 84,7% des patients ayant atteint un taux de réponse ACR 20 à la semaine 24 l'ont maintenu jusqu'à la semaine 52.
Figure 1: Taux de réponse ACR 20 sur 52 semaines pendant l'étude 3

Au cours de l'étude 4, les taux de réponse ACR 20 des patients traités par adalimumab plus le traitement standard ont été meilleurs de manière statistiquement significative que ceux des patients prenant un placebo plus le traitement standard (p<0,001).
Dans les quatre études, les patients traités par adalimumab ont atteint les taux de réponse ACR 20, ACR 50 et ACR 70 plus rapidement et plus souvent que les patients recevant le placebo. Au cours de l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée pour les taux de réponse ACR20 à la semaine 1 (premier examen de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (26,0%) ou recevant un placebo (5,0%). Des différences statistiquement significatives des taux de réponse ACR 20 ont aussi été observées au cours des études 2, 3 et 4 à la semaine 2 (premier examen de l'étude) entre les patients traités par adalimumab (respectivement 36,4%, 29,1% et 33,7%) et les patients recevant le placebo (respectivement 7,3%, 13,0% et 8,6%). On a obtenu un tableau similaire au cours des quatre études pour le temps écoulé jusqu'à ce que les premiers taux de réponse ACR 50 et ACR 70 soient atteints.
Pour quelques patients, ne prenant pas simultanément du méthotrexate, une augmentation de la fréquence d'administration d'adalimumab à 40 mg par semaine pourrait apporter un bénéfice supplémentaire. Cette observation a été faite lors d'une étude en ouvert à long terme pendant laquelle la fréquence d'administration a été augmentée pour les patients ne répondant que partiellement au traitement, de 40 mg toutes les deux semaines à 40 mg par semaine.
Dans l'étude 5, la thérapie associant l'adalimumab et le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce et n'ayant pas été traités par méthotrexate, a entraîné un taux de réponse rapide et significativement plus élevé à la semaine 52 qu'avec le méthotrexate en monothérapie, avec un taux de réponse maintenu jusqu'à la semaine 104 (voir Tableau 3).
Tableau 3: Taux de réponse ACR dans l'étude 5 (en pourcentage du nombre de patients)

* p<0,05, adalimumab/méthotrexate versus méthotrexate pour ACR 20
* p<0,001, adalimumab/méthotrexate versus méthotrexate pour ACR 50 et 70
Tous les critères de réponse ACR ont montré une amélioration à la semaine 52 sous traitement adalimumab/méthotrexate, maintenue jusqu'à la semaine 104. Au cours de l'étude sur deux ans, 48,5% des patients ayant été traités par l'association adalimumab/méthotrexate ont atteint une réponse clinique majeure (ACR 70 pendant six mois). En comparaison, 27,2% des patients traités par méthotrexate en monothérapie (p<0,001) ont atteint ces résultats.
Tableau 4: Taux de réponse DAS28 dans l'étude 5 en cas de polyarthrite rhumatoïde précoce

* p<0,001, adalimumab/méthotrexate versus méthotrexate
Réponse radiologique
Au cours de l'étude 3, dans laquelle les patients traités par adalimumab étaient en moyenne atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis environ 11 ans, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en fonction du changement du score global de Sharp (SST) modifié et de ses composantes, le score d'érosion et le joint space narrowing score = JSN (score évaluant l'amincissement de l'espace articulaire). Une différence statistiquement significative a été observée au bout de 6 mois et s'était maintenue jusqu'au mois 12 pour le changement du score global de Sharp modifié ainsi que pour le score d'érosion. Après 52 semaines, les patients traités par adalimumab/méthotrexate présentaient moins de modifications radiologiques que les patients traités par le méthotrexate seul. Cet effet de ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu pendant 5 ans.
Parmi les patients initialement traités par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, 55% ont subi un examen radiologique après 5 ans. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu, et, chez 50% de ces patients, la progression des lésions structurelles a pu être complètement arrêtée, ce qui se manifeste par une modification du score TSS de zéro ou moins. Les patients ayant été traités par méthotrexate pendant la phase en double aveugle de l'étude ont présenté une progression minimale des lésions structurelles lorsqu'ils ont été traités par adalimumab pendant la partie en ouvert de l'étude.
Tableau 5: Modification radiologique sur 12 mois pour l'étude 3 avec traitement de fond par méthotrexate

a 40 mg, administrés toutes les deux semaines
b sur la base des valeurs moyennes, mesurées par le SST
Dans l'étude 5 portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, les patients traités par adalimumab avaient une durée de maladie moyenne inférieure à 9 mois et n'avaient auparavant pas été traités par méthotrexate. Les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie grâce au Total Sharp Score modifié. Les résultats après 52 semaines sont décrits dans le Tableau 6. Un changement statistiquement significatif concernant le Total Sharp Score modifié et le score d'érosion a été constaté à la semaine 52 et a été maintenu jusqu'à la semaine 104.
Tableau 6: Différences moyennes radiologiques à la semaine 52 dans l'étude 5

* Comparaison entre adalimumab/méthotrexate et méthotrexate au moyen du test U de Mann-Whitney
Le pourcentage de patients sans progression radiologique de la maladie (accroissement par rapport aux valeurs initiales dans le Total Sharp Score modifié ≤0,5) était significativement plus élevé sous adalumimab/méthotrexate en association comparé au méthotrexate en monothérapie à la semaine 52 (respectivement 63,8% et 37,4%, p <0,001) et à la semaine 104 (respectivement 61,2% et 33,5%, p <0,001).
Dans le cadre de la période supplémentaire en ouvert de l'étude 3, 77% des patients à l'origine traités par adalimumab ont été évalués par radiographie au bout de deux ans. L'inhibition de la progression des lésions structurelles a été maintenue. 54% des patients étudiés ne présentaient pas de progression des lésions structurelles, ce qui se reflétait par une modification du SST de 0 ou inférieure.
Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps
Pour l'évaluation de la qualité de vie en rapport avec l'état de santé, critère de l'étude 3 après 52 semaines, l'indice d'invalidité contenu dans le Health Assessment Questionnaire (HAQ = questionnaire d'évaluation de l'état de santé) a été utilisé au cours des quatre études adéquates et bien contrôlées. Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'indice d'invalidité HAQ ont été observées pour l'ensemble des doses/traitements par adalimumab en comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et les valeurs après 6 mois. Au cours de l'étude 3, l'amélioration moyenne (IC) du HAQ entre la situation initiale et la semaine 52 a été de -0,60 (-0,65, -0,55) pour les patients traités par adalimumab/méthotrexate et de -0,25 (-0,33, -0,17) chez les patients traités par placebo/méthotrexate (p <0,001). Chez 82% des patients traités par adalimumab/méthotrexate, et pour lesquels une amélioration de 0,5 ou plus au questionnaire HAQ a été obtenue à la semaine 52, cette amélioration a été maintenue jusqu'au mois 60 de l'extension en ouvert.
Dans l'étude 5, étude contrôlée portant sur le traitement de la polyarthrite rhumatoïde précoce en comparaison avec le méthotrexate, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et de la composante physique du SF36 à la semaine 52 était plus importante (p <0,001) sous l'association adalimumab/méthotrexate que sous le méthotrexate en monothérapie et a été maintenue jusqu'à la semaine 104.
Par ailleurs, la qualité de vie globale en rapport avec l'état de santé a été évaluée dans les quatre études adéquates et bien contrôlées à l'aide du Short Form Health Survey (SF36 = analyse rapide de l'état de santé). Dans les quatre études, des améliorations supérieures, statistiquement significatives, des scores résumés pour les composantes physiques du questionnaire SF36 ont été observées pour l'ensemble des doses/fréquences d'injection d'adalimumab en comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6, et ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Les scores résumés des composantes mentales du questionnaire SF36 dans les études 2 et 4 ont été également plus élevés, et ce de manière statistiquement significative, au mois 6 pour l'adalimumab en comparaison avec le placebo. Une amélioration supérieure statistiquement significative des scores de douleur et de vitalité du questionnaire SF36 a été observée dans les quatre études pour la dose de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6. Ces résultats ont été renforcés par les scores atteints dans le cadre du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques), selon lesquels, pour les trois études analysées, une diminution significative de la fatigue s'est produite au mois 6, qui a été maintenue jusqu'à la semaine 52 dans l'étude 3. Le score SF36 a été calculé jusqu'à la semaine 156 (3 ans), et l'amélioration a été maintenue pendant cette période pour les patients restés dans l'étude.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (âgés de 4 à 17 ans) présentant une AJI polyarticulaire. Pour l'analyse, les patients ont été stratifiés en deux groupes: patients traités par méthotrexate (MTX) et ceux non traités par MTX. Les patients ont reçu des doses stables d'AINS et/ou de prednisone (≤0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert («open-label lead-in», OL LI), tous les patients ont reçu 24 mg/m2 d'adalimumab, jusqu'à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant 16 semaines. Le tableau 7 présente la distribution des patients.
Tableau 7 Distribution des patients par âge et doses d'adalimumab reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert

Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique à la semaine 16 ont été randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ont reçu soit de l'adalimumab (24 mg/m2 jusqu'à un maximum de 40 mg) soit le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines maximum ou jusqu'à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d'au moins 30% d'au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d'au moins deux articulations actives et une amélioration supérieure à 30% d'un critère seulement sur les six. Après 32 semaines ou au moment d'une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase d'extension en ouvert.
Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, 94,1% (80 sur 85) des patients sous traitement combiné d'adalimumab et MTX et 74,4% (64 sur 86) des patients sous adalimumab en monothérapie ont obtenu une réponse ACR 30 à la semaine 16. Les résultats de la période en double aveugle sont exposés dans le tableau 8.
Tableau 8: Réponse ACR 30 pédiatrique dans l'étude de l'AJI
Résultats d'efficacité

a Réponses ACR 30/50/70 pédiatriques à la semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients sous placebo
b p = 0,015
c p = 0,031
Chez les sujets qui avaient répondu à la semaine 16 (n = 144), les réponses ACR 30/50/70/90 pédiatriques ont été maintenues pendant des durées allant jusqu'à six ans dans la phase d'extension en ouvert chez les patients qui avaient reçu de l'adalimumab pendant toute l'étude. Au total, 19 patients (11 du groupe d'âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d'âge de 13 à 17 ans en début d'étude) ont été traités pendant 6 ans ou plus.
Les réponses globales ont été supérieures et le nombre de patients ayant développé des anticorps a été plus faible avec l'association adalimumab plus MTX qu'avec l'adalimumab en monothérapie. En tenant compte de ces résultats, l'adalimumab est recommandé en association avec le MTX. L'adalimumab en monothérapie n'est recommandé que chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Rhumatisme psoriasique
L'efficacité de l'adalimumab a été étudiée chez 413 patients. Dans l'étude principale, 313 patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique modéré à sévère, n'ayant pas répondu suffisamment à la thérapie non stéroïdienne anti-inflammatoire, ont été traités. 158 (50,5%) des patients prenaient du méthotrexate au moment de la randomisation. L'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines sur une période de 24 semaines. Après la fin des études, 383 patients ont été inclus dans une période d'extension en ouvert pendant laquelle l'adalimumab a été administré toutes les deux semaines. 382 des patients inclus ont été traités par adalimumab au moins au début de cette extension. Concernant les patients évaluables à 48 et 144 semaines, voir plus bas.
Taux de réponse ACR et PASI
Le tableau 9 montre que l'adalimumab a été significativement plus efficace que le placebo dans tous les paramètres du développement de la maladie (p <0,001). Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par adalimumab, on note une efficacité clinique dès le premier contrôle (2 semaines); cette efficacité est significative après 12 semaines et a été maintenue pendant les 24 semaines de traitement.
Les patients chez lesquels au moins 3% de la surface corporelle était atteinte de psoriasis ont été évalués d'après le Psoriatic Area and Severity Index (PASI). Les lésions cutanées dues au psoriasis se sont améliorées chez ces patients par rapport au placebo, selon le PASI.
Le taux de réponse était comparable lors du traitement avec ou sans méthotrexate.
Les taux de réponse ACR se sont maintenus pendant la période d'étude supplémentaire en ouvert jusqu'à 136 semaines.
Tableau 9: Taux de réponse ACR et PASI dans une étude contrôlée par placebo chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique (en pourcentage du nombre de patients)

* p <0,001 pour toutes les comparaisons d'adalimumab et du placebo
Dans les études portant sur le rhumatisme psoriasique, les modifications radiologiques ont été évaluées. Des radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été réalisées au début de l'étude (situation initiale) et à la semaine 24 de la période en double aveugle pendant laquelle les patients ont reçu soit l'adalimumab soit un placebo, ainsi qu'à la semaine 48, pendant laquelle tous les patients recevaient l'adalimumab. Un score de Sharp global modifié (mTSS) incluant les articulations interphalangiennes distales (différent du score total de Sharp pour la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
Comparativement au placebo, l'adalimumab a réduit la vitesse de progression des lésions articulaires périphériques. Une modification du score de Sharp global modifié de 0,8 ± 2,5 (moyenne ± ET) par rapport à la valeur initiale a été observée dans le groupe placebo (à la semaine 24), contre 0,0 ± 1,9 dans le groupe adalimumab (à la semaine 48, n= 133; p <0,001).
84% des patients qui ont été traités par adalimumab et qui n'ont présenté aucune progression radiologique entre la situation initiale et la semaine 48 (n=102) n'ont pas non plus présenté de progression radiologique jusqu'à la semaine 144.
L'évaluation de l'indice d'invalidité HAQ et du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) a montré, dans le groupe de patients traités par adalimumab, une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles physiques à la semaine 24 comparativement aux patients traités par placebo.
L'amélioration des capacités fonctionnelles physiques s'est maintenue au cours de la période d'étude supplémentaire en ouvert, jusqu'à la semaine 136.
Maladie de Crohn
La sécurité et l'efficacité d'une dose multiple d'adalimumab ont été étudiées chez plus de 1500 patients atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn (indice d'activité de Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 et ≤450) dans le cadre d'études randomisées contrôlées par placebo en double-aveugle. L'administration simultanée d'aminosalicylates, de corticostéroïdes ou d'immunomodulateurs en dosage constant était permise, et l'une de ces substances au moins a été administrée à 80% des patients.
La progression vers une rémission clinique (définie comme étant CDAI <150) a été évaluée dans le cadre de deux études (CLASSIC I et GAIN). 299 patients n'ayant pas reçu de traitement par antagonistes du TNF au préalable, répartis par randomisation dans quatre groupes de traitement, ont participé à l'étude CLASSIC I; un placebo a été administré au groupe placebo à la semaine 0 et 2, le groupe 160/80 a reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, le groupe 80/40 a été traité par 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et le groupe 40/20 a été traité par 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. L'étude GAIN regroupait 325 patients qui soit ne réagissaient plus à infliximab, soit ne le supportaient pas, et qui ont été randomisés avant de recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, soit un placebo aux semaines 0 et 2.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans le cadre de l'étude CHARM. Celle-ci portait sur 854 patients qui ont reçu en ouvert 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, soit 40 mg toutes les semaines, soit un placebo. L'étude a duré au total 56 semaines. Les patients présentant une réaction clinique (diminution de CDAI ≥70) à la semaine 4 (séparés de ceux qui ne présentaient aucune réaction clinique à la semaine 4) ont été réunis pour faire l'objet d'une analyse. Une réduction des corticostéroïdes était permise après la semaine 8.
Résultats cliniques
En comparaison avec le placebo, un pourcentage plus élevé statistiquement significatif des groupes traités par 160/80 mg d'adalimumab a atteint, dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN, une rémission clinique à la semaine 4, indépendamment du fait que les patients aient suivi au préalable un traitement par antagonistes TNF ou aient déjà subi un traitement par infliximab (voir tableau 10).
Tableau 10: Apparition d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)

Toutes les valeurs p sont des comparaisons par paires de parts pour adalimumab contre placebo.
* p<0,001
** p<0,01
58% (499/854) des patients participant à l'étude CHARM ont montré une réaction clinique à la semaine 4 et ont été évalués dans le cadre de l'analyse primaire. 48% des patients qui présentaient une réaction clinique à la semaine 4 avaient reçu au préalable une autre thérapie anti-TNF. Aux semaines 26 et 56, un pourcentage plus élevé statistiquement significatif des groupes recevant une thérapie de maintien par adalimumab et ayant affiché une réaction clinique à la semaine 4 a atteint une rémission clinique, en comparaison au groupe bénéficiant d'une thérapie de maintien par placebo. Par ailleurs, toujours en comparaison au groupe ayant reçu une thérapie de maintien par placebo, on a observé que dans les groupes ayant été traités avec une thérapie de maintien par adalumimab et ayant bénéficié au début du traitement simultanément de corticostéroïdes, le pourcentage de patients avec une rémission clinique et en mesure d'interrompre l'administration de corticostéroïdes pendant au moins 90 jours aux semaines 26 et 56 était statistiquement significativement plus élevé (voir tableau 11).
Une analyse post hoc indique que les hospitalisations liées à la maladie et les opérations intra-abdominales avaient connu une diminution statistiquement significative durant la phase en double aveugle sous adalimumab, par rapport à la phase sous placebo.
Tableau 11: Maintien de la rémission et de la réaction cliniques (en pourcentage de patients)

* p<0,001 pour l'adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)
** p<0,002 pour l'adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)
a Parmi ceux ayant reçu des corticostéroïdes en situation initiale
Les résultats de rémission clinique présentés dans le tableau 12 sont restés relativement constants, en dépit d'une exposition préalable contre les antagonistes TNF.
Parmi les patients qui ont affiché une réaction à la semaine 4 et atteint une rémission au cours de l'étude, les patients issus des groupes de thérapie de maintien par adalimumab ont pu maintenir cette rémission significativement plus longtemps que les patients issus du groupe de thérapie de maintien par placebo (voir figure 2).
Figure 2: Jours de rémission clinique chez les patients qui ont atteint une rémission clinique durant l'étude CHARM (Intent-to-Treat-Population)

Parmi les patients qui n'affichaient aucune réaction à la semaine 4, on notait une réaction chez 43% des patients issus des groupes de thérapie de maintien par adalimumab jusqu'à la semaine 12, contre un taux de 30% chez les patients issus du groupe de thérapie de maintien par placebo. Ces résultats permettent de conclure que la poursuite d'une thérapie de maintien jusqu'à la semaine 12 peut présenter un avantage pour certains patients qui n'avaient affiché aucune réaction à la semaine 4. La poursuite de la thérapie au-delà des 12 semaines n'a conduit à aucune autre réaction significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
117 patients sur 276 de l'étude CLASSIC I et 272 patients sur 777 des études GAIN et CHARM ont continué le traitement par adalimumab pendant au moins 3 ans dans le cadre d'une étude d'extension ouverte. Parmi ces deux groupes, respectivement 88 et 189 patients étaient encore en rémission clinique après 3 ans. Le taux de réponse clinique (RC-100) a été conservé chez respectivement 102 et 233 patients.
Dans l'étude M05-769 (EXTEND) endoscopique, randomisée et contrôlée contre placebo, 135 patients ont été examinés avec comme critère principal la guérison de la muqueuse (définie comme la disparition des ulcérations de la muqueuse). Après une phase d'induction de l'adalimumab de 4 semaines, les patients ont été randomisés. À la semaine 12, 27,4% des patients traités par adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 13,1% de ceux sous placebo (p= 0,056), à la semaine 52, 24,2% des patients sous adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 0% de ceux sous placebo (p <0,001).
Résultats de la perspective des patients/Patient-Reported Outcomes
Le résultat total issu du «questionnaire portant sur les maladies inflammatoires de l'intestin» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), questionnaire spécialement conçu pour la maladie, à la semaine 4, a indiqué une amélioration statistiquement significative, en comparaison au placebo, chez les patients qui avaient été randomisés pour bénéficier d'un traitement par adalimumab 160/80 mg dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN. En comparaison avec le groupe placebo, les groupes traités par adalimumab dans le cadre de l'étude CHARM ont affiché une amélioration statistiquement significative du score total IBDQ par rapport aux valeurs initiales observées dans les semaines 26 et 56.
Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps
La qualité de vie en rapport avec l'état de santé et la capacité fonctionnelle physique ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique à l'aide du Health Assessment Questionnaire (HAQ). Les patients traités par l'adalimumab ont montré, par rapport aux patients traités par placebo, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'indice d'invalidité HAQ entre les valeurs initiales et la semaine 24.
Les résultats du Short Form Health Survey (SF36) renforcent ces résultats avec un Physical Component Summary (PCS) Score ainsi que des Pain and Vitality Domain Scores statistiquement significatifs.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent
Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la tolérance de l'adalimumab chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus) présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn chez l'enfant (PCDAI) >30.
Les patients devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un glucocorticoïde et/ou un immunosuppresseur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à l'infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de leur poids initial: 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients pesant ≥40 kg ou 80 mg et 40 mg pour les patients pesant <40 kg.
À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1, en fonction de leur poids à cette date, pour recevoir soit le schéma thérapeutique avec la dose standard: 20 mg toutes les 2 semaines pour les patients de <40 kg et 40 mg pour les patients de ≥40 kg, soit à faible dose: 10 mg toutes les 2 semaines pour les patients de <40 kg et 20 mg pour les patients de ≥40 kg.
Résultats d'efficacité
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un score PCDAI ≤10.
À la semaine 26, les taux de rémission clinique et la réponse clinique (définis comme une réduction du score PCDAI d'au moins 15 points par rapport à la situation initiale) étaient de 38,7% et 59,1% pour la dose standard (N=93) et de 28,4% et 48,4% pour les patients recevant la faible dose (N=95). La différence dans les taux de rémission clinique et de réponse clinique à la semaine 26 n'était pas statistiquement significative (respectivement p=0,075 et p=0,073).
À la semaine 52, les taux de rémission clinique et la réponse clinique étaient de 33,3% et 41,9% pour la dose standard ainsi que de 23,2% et 28,4% pour les patients recevant la faible dose. La différence dans les taux de réponse clinique à la semaine 52 n'était pas statistiquement significative (p=0,038).
Chez les patients recevant la dose standard, 84,8% ont arrêté de prendre des glucocorticoïdes à la semaine 26 et 69,7% à la semaine 52 (N=33). L'arrêt des immunosuppresseurs (à la discrétion du médecin investigateur à la semaine 26 ou après, si le patient répondait aux critères de réponse clinique) était de 30,0% à la semaine 52 (N=60). La fermeture des fistules (définie comme la fermeture de toutes les fistules drainantes à l'inclusion dans l'étude, à au moins 2 visites consécutives au cours de l'étude) était de 46,7% à la semaine 26 et de 40,0% à la semaine 52 pour les patients recevant la dose standard (N=15).
Chez les patients recevant la faible dose, 65,8% ont arrêté de prendre des glucocorticoïdes à la semaine 26 et 60,5% à la semaine 52. L'arrêt des médicaments immunosuppresseurs était de 29,8% à la semaine 52 (N=57). La fermeture des fistules était de 38,1% à la semaine 26 et de 23,8% à la semaine 52 chez les patients recevant la faible dose (N=21).
Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle et de la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y compris IMPACT III).
Rectocolite hémorragique
La sécurité et l'efficacité ont été évaluées chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score endoscopique de 2 à 3) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. L'administration simultanée au long cours avec des aminosalicylates, des glucocorticoïdes et/ou des substances immunomodulantes était autorisée.
L'induction d'une rémission clinique (définie par le score Mayo ≤2 sans sous-cote >1) a été étudiée chez 390 inhibiteurs du TNF chez des patients naïfs ayant reçu soit un placebo, soit de l'adalimumab 160 mg/80 mg ou de l'adalimumab 80 mg/40 mg à la semaine 0 et 2, suivi d'un placebo ou de 40 mg d'adalimumab aux semaines 4 et 6. Pendant la phase de maintien qui a suivi, tous les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.
À la semaine 8, une dose d'induction de 160 mg/80 mg d'adalimumab a permis d'obtenir une rémission clinique chez 18% des patients sous adalimumab contre 9% sous placebo (p=0,031). Aucune supériorité statistiquement significative de l'adalimumab (10%, p=0,833) n'a été observée avec la dose d'induction de 80 mg/40 mg.
L'efficacité pendant la phase d'induction et de maintien (52 semaines au total) a été comparée chez 248 patients recevant 160 mg/80 mg/40 mg toutes les 2 semaines contre 246 patients sous placebo. Aux semaines 8 et 52, 16,5% (p=0,019) et 17,3% (p=0,004) des patients sous adalimumab contre 9,3% et 8,5% des patients sous placebo étaient en rémission. Les taux de réponse durable, de rémission et de cicatrisation des muqueuses sont résumés dans le tableau 12:
Tableau 12
Réponse durable, rémission et cicatrisation de la muqueuse dans l'étude II sur la RH
Pourcentage des patients (intervalle de confiance à 95%)

a intervalle de confiance pour la proportion basée sur une approximation normale de la distribution binomiale
Rémission clinique signifie un score Mayo ≤2 sans aucun sous-score >1;
* p <0,05 pour l'adalimumab versus placebo
** p <0,001 pour l'adalimumab versus placebo
La cicatrisation des muqueuses signifie un sous-score d'endoscopie de 0 ou 1
La réponse signifie une réduction du score Mayo de ≥3 points et ≥30% par rapport à la situation initiale et un sous-score de saignement rectal de 0 ou 1 ou sa réduction de ≥1 point par rapport à la situation initiale.
Sur les 125 patients qui ont répondu à la semaine 8, 59 (47%) montraient encore une réponse à la semaine 52, 36 (29%) étaient en rémission, 51 (41%) présentaient une cicatrisation des muqueuses et 18 (20% des 90 patients ayant répondu à la semaine 8 et ayant reçu un traitement par stéroïdes en situation initiale) étaient en rémission sans stéroïdes pendant ≥90 jours.
Une réduction statistiquement significative du taux d'hospitalisation toutes causes confondues ainsi que de la rectocolite hémorragique a été observée dans l'analyse globale des deux études sur la rectocolite hémorragique.
Dans l'étude II sur la rectocolite hémorragique, le traitement anti-TNF à l'infliximab avait déjà échoué chez près de 40% des patients. L'efficacité de l'adalimumab chez ces patients était moindre versus celle chez les patients naïfs d'anti-TNF. Dans ce sous-groupe, une rémission a été obtenue à la semaine 52 avec l'adalimumab à 10% contre 3% avec le placebo (p=0,039).
Les patients des études I et II sur la rectocolite hémorragique avaient la possibilité de poursuivre leur traitement dans le cadre de l'étude ouverte à long terme (UC-III). 3 ans après le traitement par l'adalimumab, 75% (301/402) des patients étaient toujours en rémission clinique selon le score Mayo partiel.
Une amélioration de la qualité de vie, mesurée par le score global spécifique à la maladie de l'IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), a été obtenue à la semaine 52 par rapport au placebo (p=0,007).
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
L'efficacité de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines par voie sous-cutanée a été étudiée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées par placebo pendant 24 semaines chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (valeurs d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (valeurs initiales moyennes de 6,3 aussi bien dans le groupe adalumimab que dans le groupe placebo) n'ayant pas répondu suffisamment au traitement courant. 79 patients (20,1%) ont reçu simultanément un agent antirhumatismal de fond et 37 patients (9,4%) des glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d'une période supplémentaire en ouvert de jusqu'à 28 semaines pendant laquelle les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée toutes les deux semaines.
Dans l'étude de plus grande ampleur avec 315 patients, les résultats ont montré des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante chez les patients ayant reçu adalimumab, par rapport aux patients sous placebo. Une réponse significative a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.
Les taux de réponse selon l'Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 ont été atteints à la semaine 12 chez 58%, 38% et 23% des patients sous adalimumab, contre 21%, 10% et 5% des patients sous placebo (p <0,001 adalimumab contre placebo). Une réponse relativement comparable a été constatée à la semaine 24.
Comme le BASDAI a permis de le constater, le traitement par adalimumab a entraîné une amélioration des signes et symptômes. Chez 45% des patients traités avec adalimumab, une réduction d'au moins 50% des valeurs initiales BASDAI a été atteinte à la semaine 12, contre 16% des patients traités par placebo (p<0,01). Des résultats comparables ont été constatés à la semaine 24.
De plus, l'écart moyen des taux initiaux de la protéine C-réactive (CRP) à la semaine 12 pour le traitement par adalumimab (-1,3 mg/dl) était plus importante que celui sous placebo (-0,1 mg/dl), (p <0,001).
Des résultats comparables (pas tous statistiquement significatifs) ont été observés dans une étude plus réduite, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, portant sur 82 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active.
Dans les études portant sur la spondylarthrite ankylosante, les résultats rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du Generic Health Status Questionnaire Short Form 36 (SF36) et du Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL). Des améliorations significatives plus importantes de l'ASQoL et des paramètres physiques (physical components) du SF36 chez les patients traités par adalimumab par rapport aux patients du groupe placebo ont été observées à la semaine 12 et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
Psoriasis
L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été examinées au cours d'études randomisées en double aveugle bien contrôlées, menées sur plus de 1600 patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, ayant 18 ans ou plus et candidats à un traitement systémique ou une photothérapie.
Dans l'étude 1, 1212 patients atteints de psoriasis en plaques chronique sur ≥10% de leur surface corporelle (Body Surface Area, BSA) et présentant un score PASI (Psoriatic Area and Severity Index) ≥12, ont été évalués sur trois périodes de traitement. Sur la période A, les patients ont reçu par voie sous-cutanée le placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Les patients ayant obtenu au bout de 16 semaines au minimum une réponse PASI 75, définie comme une amélioration d'au moins 75% du score PASI par rapport à la valeur initiale, ont poursuivi leur traitement en ouvert sur la période B supplémentaire. Ils ont alors reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines. Après 17 semaines de traitement en ouvert, les patients ayant conservé au minimum une réponse PASI 75 à la semaine 33 et ayant reçu un traitement actif pendant la période A, sont passés à la période de traitement C. Ils ont alors reçu 40 mg d'adalimumab ou un placebo toutes les 2 semaines pendant 19 semaines supplémentaires. Le score PASI initial moyen était de 18,9 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA (Physician's Global Assessment) initial pour tous les groupes allait de «modéré» (52,6%) à «sévère» (41,3%) et «très sévère» (6,1%).
L'étude 2 a comparé l'efficacité et la sécurité de l'adalimumab versus méthotrexate et placebo sur 271 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA de 10% et un score PASI ≥10. Pendant 16 semaines, les patients ont reçu un placebo, du méthotrexate (7,5-20 mg) ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Le score PASI initial moyen était de 19,7 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA initial allait pour tous les groupes de «léger» (0,4%) à «modéré» (47,8%), «sévère» (45,6%) et «très sévère» (6,3%).
1469 patients des études de phase II et de phase III ont été recrutés dans une étude d'extension ouverte en trois phases avec une phase de poursuite du traitement (104-252 semaines), une phase d'interruption du traitement (jusqu'à la rechute ou 52 semaines maximum) et une nouvelle phase de traitement ultérieur (16 semaines).
Dans l'étude 3, 148 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA ≥5% ont été évalués pendant au moins 1 an. Les patients ont reçu un placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab chaque semaine à partir de la semaine 1.
Résultats cliniques
Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 était le pourcentage de patients ayant atteint à la semaine 16 (études 1 et 2) ou à la semaine 12 (étude 3) une réduction de leur score PASI d'au moins 75% par rapport à la valeur initiale (PASI 75). Les études 1–3 menées sur le psoriasis ont également porté entre autres sur le score PGA et d'autres valeurs PASI.
Étude 1: Outre le critère d'évaluation primaire précédent, l'étude 1 avait en tant que critère d'évaluation primaire supplémentaire la diminution de réponse appropriée après la semaine 33 et à ou avant la semaine 52. La diminution du taux de réponse appropriée est définie comme une réponse < PASI 50 par rapport à la valeur initiale, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33.
Des données contrôlées portant sur un traitement par adalimumab versus placebo sont disponibles pour une durée de traitement de 52 semaines. Dans une étude comparative contrôlée par placebo, menée auprès des patients ayant obtenu sous adalimumab une disparition prolongée des troubles à la semaine 33, 95,1% des patients poursuivant le traitement par adalumimab sont restés sans récidive jusqu'à la semaine 52, contre 71,6% des patients sous placebo (c'est-à-dire après l'arrêt d'administration de l'adalimumab à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et étant ensuite recrutés dans la période d'extension en ouvert, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 après respectivement 12 et 24 semaines de thérapie active.
Cette réponse tardive après récidive est probablement liée à une évolution sévère du psoriasis dans ce sous-groupe de patients.
Dans les études 1 et 2 sur le psoriasis, plus de patients traités par adalimumab ont atteint à la semaine 16 une réduction d'au moins 75% par rapport au score PASI initial que les patients sous placebo. D'autres paramètres cliniques significatifs incluant le score PASI 100 (par ex. disparition complète des signes cutanés du psoriasis) et le score PGA «sans ou minime» ont été également améliorés par rapport au placebo.
Étude 2: Dans l'étude 2 sur le psoriasis, les patients recevant l'adalimumab ont présenté de meilleurs résultats pour les scores PASI 75, PASI 100 et PGA «sans ou minime» que les patients sous méthotrexate.
Tableau 13: Psoriasis étude 1
Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

a p<0,001, adalimumab vs placebo
Tableau 14: Psoriasis étude 2
Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

a p<0,001, adalimumab vs placebo
b p<0,001 adalimumab vs méthotrexate
Étude d'extension: Un total de 233 patients qui avaient montré une réponse PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 et qui avait reçu un traitement en continu par adalimumab pendant 52 semaines dans l'étude 1, ont poursuivi le traitement par adalimumab dans l'étude d'extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA «clear» ou «minimal» chez ces patients étaient respectivement de 74,7% et 59,0% après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (160 semaines au total). Dans une analyse où tous les patients sortis d'essai pour effets indésirables ou pour manque d'efficacité ou pour lesquels la dose a été augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA «clear» ou «minimal» chez ces patients étaient respectivement de 69,6% et 55,7% après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (160 semaines au total).
Dans l'étude d'extension, 347 patients ayant montré une réponse durable ont participé à une analyse d'interruption et reprise du traitement. Durant la période d'interruption de traitement, les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps chez 54,2% (188/347) des patients dans un délai médian de 5 mois environ (régression vers un PGA «modéré» ou plus mauvais). Aucun patient n'a présenté de rebond durant la phase d'interruption de traitement. Au total, 76,5% (218/285) des patients qui sont entrés dans la période de retraitement ont eu une réponse PGA «clear» ou «minimal» 16 semaines après la reprise du traitement, indépendamment du fait qu'ils aient rechuté (69,1% [123/178] ou non (88,8% [95/107]) durant l'interruption de traitement. Un profil de tolérance similaire a été observé durant le retraitement et avant l'interruption de traitement.
Étude 3: Les résultats de l'étude 3 sur le psoriasis confirment l'efficacité démontrée dans les études 1 et 2.
Les patients de l'étude 1 ayant présenté une réponse PASI 75 et étant re-randomisés à la semaine 33 dans le groupe adalimumab, ont présenté avant ou à la semaine 52 une diminution de réponse appropriée inférieure à celle présentée par les patients re-randomisés dans le groupe placebo (4,9% contre 28,4%, p<0,001).
Qualité de vie
Les résultats rapportés par les patients (Patient reported Outcomes, PRO) ont été évalués à l'aide de divers paramètres. La qualité de vie a été déterminée au cours des études 1 et 2 à l'aide de l'indice spécifique de la maladie DLQI (Dermatology Life Quality Index). Dans l'étude 1, les patients sous adalimumab ont présenté aux semaines 4 et 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie, les douleurs et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo. Les résultats DLQI ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.
Dans l'étude 2, les patients sous adalimumab ont présenté à la semaine 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo ou sous méthotrexate, ainsi que des améliorations cliniquement significatives des douleurs comparativement aux patients sous placebo.
La qualité de vie générale en rapport avec l'état de santé a été définie à l'aide du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) dans l'étude 1. Les patients recevant de l'adalimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante des scores SF36 Physical Component Summary (PCS) et Mental Component Summary (MCS).
Hidrosadénite suppurée
La sécurité et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées au cours d'études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo et d'une étude d'extension en ouvert chez 727 patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère. Les patients avaient présenté une contre-indication, une réponse insuffisante ou une intolérance à un traitement antibiotique systémique et étaient au stade II ou III de Hurley avec au moins 3 abcès ou ganglions inflammatoires.
Deux études de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (HS-I et II), portant sur un total de 633 patients adultes, comprenaient chacune une période initiale de traitement de 12 semaines en double aveugle (période A) et une période ultérieure de traitement de 24 semaines en double aveugle (période B). Au cours de la période A, les patients ont reçu de l'adalimumab (160 mg à la semaine 0, 80 mg à la semaine 2 et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à 11) ou un placebo. Après 12 semaines, les patients qui avaient reçu de l'adalimumab dans la période A ont été re-randomisés à l'adalimumab 40 mg toutes les semaines dans la période B, à l'adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines ou au placebo jusqu'à la semaine 35. Les patients qui avaient reçu un placebo au cours de la période A ont été randomisés pour recevoir 40 mg d'adalimumab par semaine (HS-I) ou un placebo (HS-II) au cours de la période B.
Un traitement simultané par antibiotiques oraux était autorisé dans l'étude HS-II.
Les patients des deux études sur l'HS pouvaient participer à une étude d'extension en ouvert lors de laquelle l'adalimumab était administré à raison de 40 mg par semaine. L'exposition moyenne dans toute la population traitée par adalimumab a été de 762 jours. Dans les trois études, les patients ont utilisé des solutions de nettoyage antiseptiques topiques quotidiennes.
Efficacité clinique
La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score de réponse clinique dans l'hidrosadénite suppurée (HiSCR: réduction d'au moins 50% du nombre total d'abcès et de nodules inflammatoires sans augmentation du nombre d'abcès ni du nombre de fistules drainantes par rapport aux valeurs initiales).
À la semaine 12, dans les deux études (HS-I et -II), une proportion significativement plus importante de patients traités par adalimumab ont obtenu une HiSCR par rapport aux patients sous placebo, et dans l'étude HS-II, une proportion significativement plus importante a obtenu une réduction pertinente de la douleur cutanée liée à l'HS (voir tableau 15). Les patients traités à l'adalimumab avaient également un risque de récidive de la maladie considérablement réduit au cours des 12 premières semaines de traitement.
Tableau 15: Études HS I et II − Efficacité à la semaine 12

* P <0,05, *** P <0,001, adalimumab vs placebo
a Parmi tous les patients randomisés.
Chez les patients qui ont reçu l'adalimumab chaque semaine, le taux total de HiSCR a été maintenu jusqu'à la semaine 96.