Composition

Principes actifs
Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), lamivudine.
Excipients
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, mannitol, povidone K29/32, fumarate de stéaryle sodique.
Pelliculage: hypromellose (E464), macrogol, dioxyde de titane (E171).

Indications/Possibilités d’emploi

Dovato est indiqué pour le traitement des infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans d'un poids corporel d'au moins 40 kg et qui sont naïfs de tout traitement, ou en remplacement d'un traitement antirétroviral (ART) actuel chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans d'un poids corporel d'au moins 40 kg présentant une suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) sous traitement antiviral stable depuis au moins 6 mois, sans antécédent d'échec virologique, et sans mutation de résistance du VIH-1 à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (voir Propriétés/Effets).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
La dose recommandée de Dovato chez l'adulte et l'adolescent pesant au moins 40 kg est d'un comprimé par jour.
Dovato peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Dovato est un comprimé d'une association fixe et ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique, par exemple aux patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
Une préparation distincte de dolutégravir (Tivicay) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses (voir Interactions).
Dovato n'est pas recommandé chez les patients infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs de l'intégrase. Dans ce cas, le médecin doit consulter l'information professionnelle de Tivicay.
Instructions posologiques particulières
Enfants
Dovato ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 40 kg. On ne dispose d'aucune donnée clinique sur cette association et un ajustement posologique n'est pas possible. Les informations professionnelles du dolutégravir et de la lamivudine devraient être consultées.
Patients âgés
Les données disponibles sur l'utilisation du dolutégravir et de la lamivudine chez les patients de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique toutefois que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients). Lors du traitement de patients âgés, il faut prendre en compte la fréquence accrue des insuffisances hépatiques et rénales, des anomalies hématologiques et des traitements concomitants.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique du dolutégravir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée en raison de la clairance réduite. Par conséquent, Dovato n'est pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'exposition à la lamivudine est significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min (voir Mises en garde et précautions, voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Les paramètres hépatiques cliniques et chimiques de ces patients doivent toutefois être surveillés. Pour le dolutégravir, aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) (voir Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).

Contre-indications

Dovato est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au dolutégravir, à la lamivudine ou à l'un des excipients du médicament.
Dovato ne doit pas être administré en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), comme le dofétilide ou la pilsicaïnide ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine); (voir Interactions).
Dovato ne doit pas être administré simultanément à de fortes doses de co-trimoxazole, telles qu'elles sont utilisées dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci.

Mises en garde et précautions

Cette rubrique comporte les mises en garde et précautions particulières concernant le dolutégravir et la lamivudine. Il n'existe pas de mises en garde ni de précautions supplémentaires spécifiques à Dovato.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité aux inhibiteurs de l'intégrase, y compris au dolutégravir, ont été rapportées. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctions organiques, notamment des lésions hépatiques. L'administration de Dovato et d'autres principes actifs suspectés doit être interrompue immédiatement dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules cutanées, inflammations/ulcères au niveau de la muqueuse buccale, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques doivent être surveillés. Éventuellement, un traitement adéquat doit être instauré. Un retard dans l'arrêt de Dovato ou des autres principes actifs suspectés après la survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés au cours du traitement par analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise non spécifique, une inappétence, une perte pondérale, des troubles respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris un déficit moteur).
L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, ou à une insuffisance hépatique ou rénale.
L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement ou plus.
Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l'apparition d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.
Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'une affection et d'une stéatose hépatique (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.
Les patients à haut risque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Lipides sériques et glycémie
Un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PCP). Tout symptôme inflammatoire doit immédiatement être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à l'apparition des symptômes est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Des élévations des paramètres hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par le dolutégravir. La surveillance des paramètres hépatiques chimiques et cliniques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C (voir Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B ci-après).
Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B
Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) qui commencent un traitement par Dovato, une attention particulière est requise lors de l'instauration ou de la poursuite d'un traitement efficace contre l'hépatite B.
Les études cliniques et les données post-commercialisation concernant la lamivudine ont montré que certains patients atteints d'hépatite B chronique présentaient, après la fin du traitement par la lamivudine, des signes cliniques et des résultats de laboratoire indiquant une récidive de l'hépatite, pouvant avoir des conséquences sérieuses chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Si le traitement par Dovato est arrêté chez des patients co-infectés par le VHB, il convient d'envisager une surveillance régulière des paramètres hépatiques et des marqueurs de la réplication du VHB.
Hépatotoxicité
Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement à base de dolutégravir (voir Effets indésirables). Le risque d'aggravation ou d'apparition d'augmentations des transaminases peut être accru chez les patients atteints d'une hépatite B ou C sous-jacente ou présentant des augmentations importantes des transaminases avant le traitement. Chez certains patients ayant reçu des traitements à base de dolutégravir, les augmentations des transaminases ont en outre été associées à un syndrome de restauration immunitaire ou à une réactivation de l'hépatite B, notamment dans les situations où le traitement contre l'hépatite avait été arrêté. Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'augmentation des enzymes hépatiques sériques et d'hépatite, ont aussi été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement à base de dolutégravir et qui ne présentaient pas d'affection hépatique préalable ou d'autres facteurs de risque identifiés. Une atteinte hépatique médicamenteuse provoquant une défaillance hépatique aiguë a été rapportée avec des traitements contenant du dolutégravir, cette atteinte pouvant aller jusqu'à une transplantation hépatique ou à une issue fatale avec Triumeq (dolutégravir, abacavir, lamivudine). Une surveillance des patients est recommandée afin de déceler une hépatotoxicité. Chez les patients développant des signes de décompensation hépatique, il convient d'envisager un autre traitement.
Infections opportunistes
Également sous Dovato, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe toujours un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
Administration chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Dovato aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les études initiales d'homologation de la lamivudine, lorsqu'elle était associée à la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Dovato, Dovato doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
Transmission de l’infection
Les résultats des études observationnelles ont montré qu'il n'existe pas de risque de transmission sexuelle du VIH lorsqu'une suppression virale est atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si l'ART prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virale n'est pas atteinte ou maintenue.
Interactions avec d'autres médicaments
La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir et à la lamivudine, ou dont l'exposition peut être influencée par Dovato (voir Interactions).
Dovato ne doit être pris avec aucun autre médicament contenant du dolutégravir, de la lamivudine ou de l'emtricitabine (voir Interactions), à moins qu'une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir soit nécessaire en raison d'interactions médicamenteuses.
La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec de la rifampicine, de la carbamazépine, de l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), de l'éfavirenz, de la névirapine ou du tipranavir/ritonavir (voir Interactions).
Le dolutégravir ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est par conséquent recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir Interactions).
Il est recommandé de prendre Dovato 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer (voir Interactions).
Le dolutégravir a provoqué une augmentation des taux de metformine. Il faut envisager des ajustements de la dose de metformine au début et à la fin d'une co-administration de Dovato pour maintenir le contrôle de la glycémie (voir Interactions).

Interactions

Dovato contient du dolutégravir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Dovato. On ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives entre le dolutégravir et la lamivudine, étant donné que leurs voies de métabolisation et d'élimination sont différentes.
Effet du dolutégravir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes du cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'UGT1A1 ou de l'UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas d'effet sur le midazolam, un substrat du CYP3A4. Compte tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal OCT2 (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE2-K in vivo est faible. Le dolutégravir augmente in vivo les concentrations plasmatiques de principes actifs dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le Tableau 1).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux: OAT1 (CI50 = 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence notable sur la pharmacocinétique in vivo du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT. Il ne présente donc qu'un faible potentiel d'interactions médicamenteuses dues à une inhibition des transporteurs OAT. Les éventuels effets de l'inhibition de l'OAT3 n'ont pas été étudiés in vivo. Le dolutégravir pourrait donc augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
In vitro, la lamivudine n'est pas un inhibiteur ni un inducteur d'enzymes du CYP (p.ex. CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2D6) et ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principe actif OATP1B1, OATP1B3, BCRP et Pgp, OCT3, MATE1 ou MATE2-K. La lamivudine n'a donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.
Bien que la lamivudine s'avère in vitro être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, la probabilité que ce principe actif influe sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d'exposition thérapeutique (300 mg) est faible.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir et de la lamivudine
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP.
Inducteurs: par conséquent, les médicaments qui induisent l'UGT1A1, l'UGT1A3, l'UGT1A9, le CYP3A4, la Pgp ou la BCRP peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
La rifampicine, la carbamazépine, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou le tipranavir/ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Une monosubstance à base de dolutégravir (Tivicay) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses. Environ 12 heures après la prise de Dovato, il faut administrer une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir (Tivicay). Dans ces cas, il convient de consulter l'information professionnelle de Tivicay.
Inhibiteurs: l'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de dolutégravir (voir le Tableau 1).
Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%), qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune influence ou une influence minimale sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Une administration concomitante de ces médicaments n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.
La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison du métabolisme limité, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de la clairance rénale presque complète. La lamivudine n'est pas significativement métabolisée par les enzymes du CYP. In vitro, la lamivudine s'est certes avérée être un substrat de la BCRP et de la Pgp, mais les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne devraient pas avoir d'incidence sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. II est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cet effet n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, par conséquent aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
Les tableaux 1 et 2 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et/ou le potentiel d'effets indésirables sérieux ou de pertes d'efficacité. Dovato n'est pas censé être utilisé avec d'autres principes actifs antiviraux contre le VIH-1 et les informations ne sont données qu'à titre informatif.
Tableau 1: Interactions médicamenteuses étudiées avec le dolutégravir

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration
Tableau 2: Interactions médicamenteuses étudiées avec la lamivudine

Abréviations: ↑ = augmentation; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les informations disponibles sur l'utilisation de Dovato pendant la grossesse sont limitées. Dovato ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Deux études observationnelles sur les issues de grossesses menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini auprès d'un total de plus de 14'000 femmes ayant reçu des traitements contenant du dolutégravir au moment de la conception n'ont révélé aucune différence statistiquement significative du risque d'anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception, en comparaison des nourrissons dont les mères avaient reçu un traitement sans dolutégravir au moment de la conception ou des nourrissons de mères séronégatives pour le VIH. Ces études contredisent le résultat initial d'une analyse préliminaire de l'étude Tsepamo, qui indiquait un risque potentiellement accru.
Dans l'étude Tsepamo qui englobait plus de 9460 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,11% (10/9460). Cela correspondait à la prévalence dans les schémas de traitement sans dolutégravir (0,11%; 25/23'664) et n'était pas significativement différent de la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,07%; 108/170'723).
Dans l'étude menée en Eswatini, qui englobait plus de 4800 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons de mères ayant reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,08% (4/4832), ce qui correspondait à la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,08%; 13/17'270).
L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes.
Les données analysées du registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR) comportant plus de 870 expositions au dolutégravir et plus de 5600 expositions à la lamivudine au premier trimestre de grossesse n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves par rapport au taux de fond.
Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition au dolutégravir de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté.
Chez l'être humain, le dolutégravir traverse très facilement la barrière placentaire. Chez les femmes enceintes vivant avec le VIH, les concentrations fœtales médianes de dolutégravir dans le sang ombilical étaient supérieures d'un facteur 1,28 (de 1,21 à 1,28) aux concentrations plasmatiques périphériques maternelles (plage). On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né.
Dysfonctionnement mitochondrial: chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire des taux sériques de lactate a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La pertinence clinique de cette augmentation transitoire des taux sériques de lactate est inconnue. De plus, des cas isolés de retard du développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, aucun lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a été démontré. Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.
Les expérimentations animales menées avec le dolutégravir n'ont montré aucun effet négatif sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural. Avec la lamivudine, une toxicité sur la reproduction a été démontrée (voir Données précliniques). Les expérimentations animales ont montré que la lamivudine franchit la barrière placentaire.
Allaitement
Chez l'être humain, le dolutégravir est excrété en faibles quantités dans le lait maternel (rapport médian des concentrations de dolutégravir entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,033). En association avec le transfert transplacentaire du dolutégravir décrit plus haut et une clairance probablement retardée chez les nouveau-nés, il pourrait en résulter des expositions significatives au dolutégravir pour les nouveau-nés. On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né et le nourrisson.
La lamivudine passe dans le lait maternel. On ne dispose que de données insuffisantes sur l'effet des principes actifs de Dovato sur les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, Dovato ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur les effets du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Les expérimentations animales n'ont montré aucune influence du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine (voir Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été effectuée pour examiner l'influence de Dovato sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Compte tenu de la pharmacologie de ces principes actifs, aucune influence défavorable sur ce type d’activités n’est attendue. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Dovato doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les EIM observés au cours des études cliniques portant sur Dovato et ses différents composants sont indiqués dans le Tableau 3 ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris cas isolés.
Données issues d'études cliniques
Les données cliniques de sécurité concernant Dovato sont limitées. Les EIM observés pour l'association DTG+3TC dans une analyse des données cumulées des études cliniques de phase III (GEMINI-1 et GEMINI-2) chez des patients naïfs de traitement et d'une étude clinique de phase III (TANGO) chez des patients adultes prétraités présentant une suppression virologique auxquels Dovato a été administré, étaient globalement en accord avec les profils d'EIM et la sévérité de ces EIM des monosubstances, observés lors de l'administration d'autres principes actifs antirétroviraux. Un seul effet indésirable, dû au traitement et ne figurant pas parmi les effets indésirables mentionnés dans l'information professionnelle du dolutégravir ou de la lamivudine, a été observé sous l'association des deux substances (Affections du système nerveux: somnolence; fréquence de survenue: fréquents). Concernant la sévérité des effets indésirables observés, aucune différence n'a été constatée entre l'association et les monosubstances. Les EIM dus au traitement qui ont été observés chez au moins 2% des participants dans un bras de traitement de l'analyse cumulée dans le cadre des études GEMINI-1 et GEMINI-2 étaient des nausées, des céphalées, des diarrhées, des insomnies et des vertiges. Les insomnies observées dans le bras Dovato étaient le seul EIM dû au traitement qui a été rapporté chez au moins 2% des participants dans les deux groupes de traitement de l'étude TANGO.
Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables de Dovato sur la base des études cliniques et de la surveillance après la mise sur le marché portant sur Dovato et ses différents composants

1 Les fréquences indiquées reposent sur les fréquences maximales observées dans les études cumulées GEMINI ou les études portant sur les monosubstances.
2 observé chez un seul participant de l'étude TANGO
3 se compose des événements apathie, irritabilité, sentiment de lassitude, humeur modifiée, qui ont été respectivement observés chez un seul participant de l'étude TANGO.
4 Des cas de neuropathie périphérique et de pancréatite ont été rapportés dans le cadre d'un traitement à base de lamivudine, mais il n'est pas certain qu'il existe un lien de causalité avec la lamivudine.
5 Une insuffisance hépatique aiguë a été rapportée dans le cadre d'un traitement à base de dolutégravir. Le rôle du dolutégravir n'est pas clair dans ces cas.
6 Expérience post-commercialisation
Changements de valeurs de laboratoire
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours des 4 premières semaines de traitement par le dolutégravir plus lamivudine, après quoi les taux sont restés inchangés jusqu'à la semaine 144. Après 144 semaines de traitement, une variation moyenne de 12,76 µmol/l (intervalle: de -31,8 µmol/l à 71,7 µmol/l) par rapport à la valeur initiale a été constatée. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir Propriétés/Effets – Effets sur la fonction rénale).
De légères augmentations du taux de bilirubine totale (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées sous dolutégravir plus lamivudine. Ces anomalies sont considérées comme cliniquement non significatives et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir Pharmacocinétique – Métabolisme).
Des augmentations asymptomatiques des taux de créatine phosphokinase (CPK) sous dolutégravir ont été rapportées, essentiellement en rapport avec des efforts physiques.
Paramètres métaboliques
Une prise de poids et une augmentation des lipides sanguins et de la glycémie peuvent survenir pendant un traitement antirétroviral.
Population pédiatrique
Aucune étude clinique n'a été réalisée avec Dovato ou l'administration combinée de dolutégravir et de lamivudine chez les enfants et adolescents.
Sur la base des données limitées disponibles avec les préparations individuelles de dolutégravir ou de lamivudine, utilisées en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement d'adolescents (âgés de 12 à 17 ans), aucun effet indésirable autre que ceux observés chez l'adulte n'est survenu.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées. L'expérience limitée concernant l'utilisation de doses uniques relativement élevées (jusqu'à 250 mg chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptôme ou signe spécifique autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
À l'exception des effets mentionnés sous Effets indésirables, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu de lamivudine.
Traitement
La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.
En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate.
La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue pourrait être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié de manière ciblée. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative de l'organisme par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR25
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Dans des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient respectivement de 2,7 et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
La lamivudine est un INTI et un inhibiteur sélectif puissant du VIH-1 et du VIH-2. La lamivudine est métabolisée séquentiellement par des kinases intracellulaires en son composé triphosphaté (TP). La lamivudine-TP est un substrat et un inhibiteur compétitif de la transcriptase inverse (TI) des VIH. Cependant, sa principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation de la forme monophosphatée à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de cette chaîne. La lamivudine triphosphate présente une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Pharmacodynamique
Activité antivirale sur des cellules en culture
Sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) et des cellules MT-4, le dolutégravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage, avec une réduction de 50% des concentrations (CI50) nécessaires à la réplication virale, de 0,5 nM en moyenne (0,21 ng par ml) à 2,1 nM (0,85 ng par ml).
Dans un test visant à évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'activité antivirale du dolutégravir contre les souches de laboratoire de référence était comparable, avec une CI50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un panel de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O) et 3 isolats cliniques de VIH-2, la CI50 (moyenne géométrique) était respectivement de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM) pour les isolats de VIH-1 et de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM) pour les isolats de VIH-2.
L'efficacité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été étudiée au moyen de tests de susceptibilité standard sur une série de lignées cellulaires, dont des monocytes et des PBMC. La CI50 allait de 0,003 à 15 μM. La CI50 de la lamivudine sur des PBMC était comprise entre 0,001 et 0,120 μM pour différents clades du VIH-1 (A–G) et entre 0,003 et 0,120 μM pour les isolats de VIH-2.
Activité antivirale en association avec d'autres principes actifs antiviraux
Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le dolutégravir. Des études in vitro ont été réalisées à l'aide de la technique de l'échiquier sur les associations avec les principes actifs stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Les principes actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
Effet du sérum humain et des protéines sériques
Dans des études in vitro sur des PBMC, on a constaté une variation d'un facteur 75 de la CI50 du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI90 ajustée aux protéines sériques (CI90-AP) a été estimée à 64 ng/ml. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire, avec une faible liaison aux protéines plasmatiques (<36%).
Résistance in vitro et in vivo (dolutégravir)
On n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB pendant 112 jours, pour un fold change (FC) maximal de 4,1 dans les populations virales résistantes après le passage, avec des substitutions en positions IN conservées S153Y et S153F. Dans des études menées auprès de patients naïfs de traitement ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir une fois par jour, aucune souche présentant des mutations de résistance aux INI n'a été isolée.
Dans le cas d'un passage au dolutégravir de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé, le jour 56, des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de G118R (mutagenèse dirigée, FC 10), S153T et R263K (mutagenèse dirigée, FC 1,5).
Résistance in vitro et in vivo (lamivudine)
Le développement d'une substitution d'acides aminés (M184I ou M184V) proche du centre actif de la TI virale contribue à la résistance du VIH-1 à la lamivudine. Cette variante est observée aussi bien lors de la sélection in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 qui sont sous un traitement antirétroviral comprenant la lamivudine. La mutation M184V entraîne in vitro une sensibilité considérablement réduite à la lamivudine ainsi qu'une capacité réduite de réplication virale.
Résistance in vivo (dolutégravir plus lamivudine)
Aucun des participants qui remplissaient les critères d'échec virologique confirmé CVW (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) définis dans le protocole des études cumulées GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 144 ou de l'étude TANGO à la semaine 144, ne présentait de substitutions de résistance aux INI ou INTI dues au traitement.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INI (produits par mutagenèse dirigée): l'activité du dolutégravir a été évaluée contre un groupe de 60 isolats de VIH-1 présentant des mutations dirigées de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec deux substitutions ou plus). Les substitutions uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d'un facteur 2 (intervalle: de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de substitutions multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 et les substitutions E138/G140/Q148 étaient associées à une réduction de la sensibilité au dolutégravir de plus d'un facteur 2 (intervalle: de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence).
Résistance croisée due à la mutation M184V de la transcriptase inverse: au sein de la classe des inhibiteurs nucléosidiques, les résistances croisées sont limitées. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur le VIH-1 résistant à la lamivudine. L'abacavir et le ténofovir conservent leur activité antirétrovirale sur le VIH-1 résistant à la lamivudine, lorsque celui-ci est uniquement porteur de la mutation M184V.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu dans une séquence aléatoire des doses orales uniques de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant à environ 3 fois l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 heures suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
Aucune étude similaire n'a été effectuée sur la lamivudine.
Effets sur la fonction rénale
L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow [déterminé à l'aide de p-aminohippurate]) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour (n = 12), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours de la première semaine sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
Efficacité clinique
Patients naïfs de traitement antirétroviral
L'efficacité de Dovato repose sur les résultats de deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées de phase III, menées sur des groupes parallèles (GEMINI-1 [204861] et GEMINI-2 [205543]). Dans le cadre de ces études, au total 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, ont été traités. Les patients inclus présentaient des taux d'ARN du VIH-1 lors de la sélection compris entre 1000 copies/ml et ≤500 000 copies/ml sans indice de mutations associées à une résistance ou d'infection par le VHB. Les participants ont été randomisés et ont reçu soit une bithérapie par dolutégravir plus lamivudine une fois par jour, soit dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe une fois par jour. Dans les deux études GEMINI, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot sur la population ITT-E).
À l'inclusion dans l'étude et selon l'analyse cumulée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 69% caucasiens, 9% étaient au stade 3 de la classification CDC (sida), 20% présentaient un ARN du VIH-1>100 000 copies/ml et 8% un taux de CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement et les études.
Dans l'analyse primaire des études GEMINI-1 et GEMINI-2, menée à la semaine 48, le traitement par dolutégravir plus lamivudine est révélé non inférieur au traitement par dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse cumulée, voir le Tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé des études GEMINI aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)

* Les résultats de l'analyse cumulée correspondent à ceux des études individuelles pour lesquelles le critère d'évaluation principal (différence de proportion de patients avec un ARN-VIH-1<50 copies/ml après 48 semaines conformément à l'algorithme snapshot pour dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine en association à dose fixe a été atteint. La différence ajustée s'élevait à -2,6 (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour l'étude GEMINI-1 et à -0,7 (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour l'étude GEMINI-2 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 10%.
† Sur la base d'une analyse CMH stratifiée, ajustée en fonction des facteurs de stratification initiaux suivants: ARN du VIH-1 plasmatique (≤100 000 copies/ml vs >100 000 copies/ml) et taux de lymphocytes CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs >200 cellules/mm3). L'analyse cumulée était par ailleurs stratifiée en fonction de l'étude. L'évaluation a été effectuée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement
Le Tableau 5 montre les résultats virologiques selon le taux initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3) dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2. Dans les deux études, des taux de réponse inférieurs (ARN du VIH-1<50 copies/ml) ont été observés chez les patients avec un taux initial de lymphocytes CD4+ ≤200 cellules/mm3. Ces résultats ont été analysés indépendamment de l'ARN du VIH-1 plasmatique initial.
Tableau 5: Résultats virologiques d'après le taux initial de lymphocytes CD4+ dans les études GEMINI-1 et GEMINI-2 à la semaine 48 (algorithme snapshot)

a À l'exception d'un participant traité par DTG + 3TC dans l'étude GEMINI-1 qui a dû abandonner après perte confirmée de la réponse virologique, le traitement n'a été arrêté jusqu'à la semaine 48 pour des raisons liées au traitement chez aucun des patients traités par DTG + 3TC qui présentaient un ARN du VIH-1<50 copies/ml à la semaine 48 (sur la base de l'algorithme snapshot). Un patient dans l'étude GEMINI-1 dont le dernier ARN VIH-1 était de 64 366 copies/ml a été perdu de vue lors du suivi.
L'augmentation moyenne ajustée du taux de lymphocytes T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm3 dans le bras DTG+3TC et de 300 cellules/mm3 dans le bras DTG+FTC/TDF.
Patients présentant une suppression virologique
L'efficacité de Dovato chez les patients infectés par le VIH ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et présentant une suppression virologique repose sur les données d'une étude de non-infériorité ouverte, randomisée, multicentrique, contrôlée et de phase III, avec groupes parallèles (TANGO [204862]). Dans cette étude, au total 741 adultes infectés par le VIH-1 qui étaient sous un schéma thérapeutique suppressif stable à base de ténofovir alafénamide (TBR, ténofovir alafenamide-based regimen), ont été traités. Les participants à cette étude avaient changé de schéma pour une raison autre qu'un échec virologique et ne présentaient pas de mutations associées à une résistance aux INTI ou aux INI. Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1 et soit ont reçu Dovato une fois par jour, soit ont poursuivi leur traitement par TBR. La randomisation a été stratifiée en fonction de la classe du 3e agent (inhibiteur de la protéase [IP], inhibiteur de l'intégrase [INI] ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI]) à l'inclusion. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de participants présentant un ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml (absence de réponse virologique) conformément au snapshot de la FDA à la semaine 48 (algorithme snapshot ajusté conformément aux facteurs de stratification pour la randomisation: classe du 3e agent à l'inclusion [INI, IP, INNTI].
Au début de l'étude, l'âge médian des patients était de 39 ans, 8% des patients étaient de sexe féminin, 21% de type non caucasien, 5% étaient au stade 3 de la classification CDC (sida), 98% présentaient un taux de CD4+ ≥200 cellules/mm3; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement de l'étude.
Les patients étaient sous traitement antirétroviral depuis une durée médiane de 2,8 ans (groupe Dovato) et 2,9 ans (groupe TBR) avant le jour 1. Au début de l'étude, la plupart des participants étaient sous TBR à base d'INI, 78% dans le groupe sous Dovato et 80% dans le bras TBR.
Dans l'analyse primaire menée à la semaine 48, Dovato s'est avéré non inférieur au TBR, <1% des patients de chaque groupe ayant présenté un échec virologique (ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml) sur la base de l'algorithme snapshot (Tableau 6).
Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude TANGO aux semaines 48, 96 et 144 (algorithme snapshot)

* Sur la base d'une marge de non-infériorité de 8% dans l'analyse secondaire, Dovato est non inférieur au TBR à la semaine 48 (proportion de participants atteignant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml), la limite inférieure de l'IC à 95% étant supérieure à -8% pour la différence ajustée entre les traitements (algorithme snapshot).
Différence ajustée (IC à 95%) 0,2 (-3,4, 3,9).
** Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4% dans l'analyse primaire, Dovato est non inférieur au TBR aux semaines 48, 96 et 144 (proportion de participants atteignant un ARN du VIH-1 plasmatique ≥50 copies/ml), la limite supérieure de l'IC à 95% étant inférieure à 4% pour la différence ajustée entre les traitements.
† Sur la base d'une analyse CMH stratifiée corrigée pour la classe du 3e agent à l'inclusion (IP, INNTI, INI).
N = nombre de participants dans chaque groupe de traitement, TBR = schéma thérapeutique à base de ténofovir alafénamide; INI = inhibiteur de l'intégrase; INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP = inhibiteur de la protéase
Les résultats observés entre les bras de traitement à la semaine 48 étaient comparables selon le critère de stratification, la classe de l'agent central à l'inclusion et selon les sous-groupes: âge, sexe, origine ethnique, nombre de cellules CD4+ à l'inclusion, stade de la maladie VIH (classification CDC) et pays. Le changement médian du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de 22,5 cellules par mm³ chez les sujets qui ont switché vers dolutégravir/lamivudine et de 11,0 cellules par mm³ chez les sujets qui sont restés sous TBR.
Le changement médian du taux de lymphocytes T CD4+ à la semaine 144 par rapport à l'inclusion était de 36 cellules/mm3 dans le bras Dovato et de 35 cellules/mm3 dans le bras TBR.
Enfants
Aucune étude clinique n'a été réalisée avec Dovato chez les enfants et adolescents.

Pharmacocinétique

Dans des conditions d'administration à jeun, le comprimé de Dovato s'est avéré bioéquivalent (concernant l'ASC et la Cmax du dolutégravir) à l'administration concomitante de 50 mg de dolutégravir et de 300 mg de lamivudine.
Dans des conditions d'administration à jeun, le comprimé de Dovato s'est avéré bioéquivalent (concernant l'ASC de la lamivudine) à l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. La Cmax de la lamivudine avec le comprimé de Dovato était 32% supérieure à celle observée lors de l'administration concomitante de 300 mg de lamivudine et de 50 mg de dolutégravir. Selon des données historiques relatives à l'efficacité clinique et la sécurité à des doses ou expositions élevées à la lamivudine, la Cmax supérieure de la lamivudine, qui présente des différences au niveau des taux, mais non du volume de résorption, n'a pas d'influence significative sur la sécurité du patient ni sur l'efficacité antivirale.
Absorption
Le dolutégravir et la lamivudine sont rapidement absorbés après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. La biodisponibilité absolue de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85% chez l'adulte. Pour Dovato, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales (tmax) est de 2,5 heures en moyenne pour le dolutégravir et de 1,0 heure pour la lamivudine en cas d'administration à jeun.
Après administration de doses orales multiples de 50 mg de dolutégravir une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques estimés (moyenne géométrique) ont les valeurs suivantes à l'état d'équilibre: ASC24 = 53,6 µg.h/ml, Cmax = 3,67 µg/ml et C24 = 1,11 µg/ml.
Après administration répétée de doses orales de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.
Influence de la prise d'aliments
La prise d'un comprimé de Dovato avec un repas riche en graisses a conduit à une augmentation de l'ASC et de la Cmax du dolutégravir respectivement de 33% et 21% et a abaissé la Cmax de la lamivudine de 30% par rapport à une administration à jeun. L'ASC de la lamivudine n'a pas été influencée par un repas riche en graisses. Ces variations sont considérées comme cliniquement non pertinentes. Dovato peut être administré au cours ou en dehors des repas.
Distribution
Le volume apparent de distribution du dolutégravir (après administration par voie orale) est de 17 l à 20 l chez les patients infectés par le VIH-1, selon une analyse pharmacocinétique de population.
Les études avec administration intraveineuse ont montré que le volume de distribution apparent moyen de la lamivudine est de 1,3 l/kg.
Les études réalisées in vitro ont révélé un taux élevé (d'environ 99,3%) de liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques était indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36%).
Le dolutégravir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu, pendant 16 semaines, un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine, la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml à la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir Propriétés/Effets).
Deux à quatre heures après l'administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR:sérum de la lamivudine est d'environ 12%. L'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec une efficacité clinique ne sont pas connues.
Le dolutégravir est présent dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC à l'état d'équilibre dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient comprises entre 6 et 10% de leur valeur plasmatique. Les ASC à l'état d'équilibre dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique.
Métabolisme
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53% de la dose orale totale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31% de la dose orale totale sont éliminés dans les urines sous forme de dérivé glucuronoconjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
Dans l'élimination de la lamivudine, le métabolisme joue un rôle secondaire. La lamivudine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée.
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance orale apparente (CL/F) de 1 l/h chez les patients infectés par le VIH-1, d'après une analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie d'élimination terminale moyenne de la lamivudine est comprise entre 13 et 19 heures. Pour les patients traités par la lamivudine à raison de 300 mg une fois par jour, la demi-vie terminale de la lamivudine triphosphate intracellulaire était de 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg et repose essentiellement sur la clairance rénale (>70%) via le système de transport des cations organiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
Dans le cadre d'une étude pédiatrique auprès de 23 enfants et adolescents (âgés de 12 à 18 ans) infectés par le VIH et ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, la pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 10 enfants. L'étude a montré que l'exposition des patients pédiatriques au dolutégravir administré à la dose de 50 mg une fois par jour était similaire à celle observée chez les adultes prenant 50 mg une fois par jour.
On ne dispose que de données limitées concernant les adolescents ayant reçu une dose quotidienne de 300 mg de lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir et la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Insuffisance rénale
Des données pharmacocinétiques ont été recueillies sur les monosubstances dolutégravir et lamivudine.
Dovato ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, étant donné que ces patients ont besoin d'un ajustement de la dose de lamivudine, tandis que la posologie du dolutégravir peut rester inchangée. Il faut donc utiliser les préparations séparées des principes actifs individuels pour le traitement de ces patients.
Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Dovato peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, voir Mises en garde et précautions). La clairance rénale du principe actif inchangé est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). L'exposition au dolutégravir était diminuée d'environ 40% chez des sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux personnes présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme exact de cette diminution est inconnu. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
Insuffisance hépatique
Des données pharmacocinétiques ont été recueillies sur les monosubstances dolutégravir et lamivudine.
Les données concernant la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et les données concernant le dolutégravir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée montrent que la pharmacocinétique de ces substances n'est pas significativement influencée par l'insuffisance hépatique.
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés à 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudiée.
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse de données pharmacogénomiques provenant d'études cliniques réalisées, des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via l'UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences de la pharmacocinétique du dolutégravir.
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la lamivudine n'a été observée entre les femmes et les hommes.
Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir.
Infection concomitante avec le virus de l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées (voir Mises en garde et précautions).
Grossesse
La pharmacocinétique de la lamivudine au cours de la grossesse est comparable à celle observée chez la femme adulte non enceinte et chez l'homme adulte. Le taux sérique de la lamivudine, établi chez le nouveau-né venant de naître, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et dans le cordon ombilical, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire.
On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant l'utilisation du dolutégravir pendant la grossesse.

Données précliniques

Aucune étude de toxicologie ou de pharmacologie de sécurité n'a été réalisée avec Dovato. En revanche, des études sur les monosubstances sont disponibles.
Dolutégravir
Toxicité générale
L'effet du traitement prolongé avec des doses quotidiennes élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec administration orale chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe. Comme l'intolérance gastro-intestinale (GI) est vraisemblablement imputable à la voie d'administration orale du dolutégravir, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou mg/m2 pour cette forme de toxicité. Le NOAEL pour l'étude de toxicité menée chez le singe pendant 38 semaines (15 mg/kg/jour) correspond à 15 fois la dose humaine équivalente en mg/kg (en considérant une personne d'un poids de 50 kg) et 5 fois la dose humaine équivalente en mg/m2 pour une dose de 50 mg une fois par jour. La toxicité gastro-intestinale chez l'animal n'a pas conduit à un risque accru d'effets secondaires cliniques pour des doses de dolutégravir de 50 mg une fois par jour.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat pour des expositions correspondant environ à 17 à 20 fois le taux plasmatique clinique.
Toxicité sur la reproduction
L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (correspondant à 37,9 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg 2 fois par jour, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité maternelle, ni toxicité sur le développement, ni tératogénicité. L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides du 6e au 18e jour de gestation, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à 0,56 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg 2 fois par jour, sur la base de l'ASC) n'a engendré ni toxicité sur le développement ni tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, diminution de la prise de poids). Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (33 fois l'exposition clinique humaine à la dose de 50 mg 2 fois/jour, sur la base de l'ASC).
Il a été montré que le dolutégravir est excrété dans le lait maternel et passe la barrière placentaire. Le ratio de distribution tissu/plasma était plus élevé chez les fœtus que chez les animaux adultes femelles.
Toxicité juvénile
Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant l'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant l'allaitement et est restée réduite chez les femelles après le sevrage durant toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose (d'après l'ASC) était environ 17 à 20 fois plus élevée que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir observée chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par une réduction de la clairance du dolutégravir chez les jeunes animaux.
Lamivudine
Toxicité générale
L'administration de lamivudine à très fortes doses ne s'est pas accompagnée de toxicité grave des organes, dans des études de toxicité effectuées chez l'animal. Les seuls paramètres cliniques importants ayant été modifiés sont une diminution du nombre des érythrocytes et une neutropénie.
Mutagénicité et carcinogénicité
La lamivudine n'a pas présenté de pouvoir mutagène lors des tests bactériologiques, mais a montré in vitro, comme beaucoup d'autres analogues des nucléosides, une activité lors des essais menés chez les mammifères, p.ex. lors du test du lymphome de souris. Deux tests in vivo du micronoyau chez le rat se sont avérés négatifs pour la lamivudine. La lamivudine n'a pas présenté de pouvoir génotoxique dans d'autres études in vivo menées chez le rat (analyse de métaphase sur la moelle osseuse et test de synthèse non programmée de l'ADN). Les résultats des études de carcinogénicité à long terme menées sur des souris et des rats n'ont pas révélé de potentiel carcinogène pour des expositions qui correspondaient à environ 12 à 72 fois les taux plasmatiques cliniques.
Toxicité sur la reproduction
Dans les expérimentations animales, la lamivudine n'était pas tératogène. Toutefois, une augmentation des pertes embryonnaires précoces a été observée chez le lapin à des expositions comparables à celles obtenues chez l'homme. En revanche chez le rat, aucune perte embryonnaire n'a été observée à des expositions environ 32 fois supérieures à l'exposition clinique (basée sur la Cmax).
Dans les expérimentations animales, la lamivudine a traversé la barrière placentaire.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver les comprimés au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67313 (Swissmedic).

Présentation

Dovato: 30 comprimés pelliculés dans une boîte en plastique refermable sécurisée pour les enfants (A).
Dovato: 30 comprimés pelliculés dans un emballage blister sécurisé pour les enfants (A).

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Avril 2024